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研究背景:脑血管病已经成为中国的第一大死亡和致残原因，目前中国有超过7，000，000的卒中患者，其中70％是缺血性卒中。脑梗死(Cerebral infarction，CI)是一种多因素复杂疾病，涉及遗传因素和环境因素。各遗传因素在脑梗死的发生发展所起的作用与具体亚型密切相关。探索亚型特异性易感基因已成为国际热点。大动脉粥样硬化（large artery atherosclerotic，LAA）型脑梗死是缺血性卒中的最常见类型，致死致残率极高。最近的研究发现，多种基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）通过降解细胞外基质，形成不稳定的大动脉粥样硬化，进一步触发急性脑血管事件。含Ⅰ型血小板反应蛋白的解聚素和金属蛋白酶(a disintegrin and metalloproteinase with thrombospondinmotifs，ADAMTS)是继基质金属蛋白酶后新发现的一类Zn2+依赖的分泌型金属蛋白酶家族。该家族在保持凝血系统的稳态、炎症反应调节、血管生成和器官发育等方面发挥着重要的作用。作为ADAMTS家族的一员，ADAMTS-12能够降解细胞外基质(Extracellular matrix，ECM)，并且能特异性的降解软骨基质蛋白(Cartilage oligomeric matrix protein，COMP)，解除COMP对于血管平滑肌细胞(vascular smooth muscle cells，VSMC)的迁移和粘附的抑制作用。从而导致内膜增厚，加速斑块形成及易损性增加，促进急性脑梗死发生。进来研究发现，ADAMTS-12基因多态性与小儿卒中、精神分裂症等相关。但目前尚无关于ADAMTS-12基因多态性与大动脉粥样硬化型脑梗死的关系的报道。 研究目的:探讨含Ⅰ型血小板反应蛋白的解聚素和金属蛋白酶-12(adisintegrin and metalloproteinase with thrombospondin motifs12,ADAMTS-12)基因rs25754(T/C)位点、 rs6865176(A/G)位点、rs79110681(A/G)位点、rs185365(T/G)位点、rs457353(A/C)位点多态性多态性与急性大动脉粥样硬化（large artery atherosclerotic，LAA）型脑梗死的关系，筛选出急性大动脉粥样硬化型脑梗死易感基因，早期筛选出脑梗死高危人群，降低脑梗死的致残率和致死率。 实验方法:严格按照纳入标准及排除标准连续收集首次因脑梗死住院的患者396例及同期健康体检者318例。收集纳入人群血液标本提取DNA，利用聚合酶链反应技术扩增基因目的片段后，采用直接基因测序法测定ADAMTS-12基因rs25754(T/C)位点、rs6865176(A/G)位点、rs79110681(A/G)位点、rs185365(T/G)位点、rs457353(A/C)位点多态性，同时收集纳入人群的临床相关数据，采用SPSS18.0对数据进行系统分析，计量资料采用两独立样本t检验;计数资料采用四格表卡方检验，以95％CI可信区间（confidence interval，CI）及比值比(odds ratio，OR)表示相对风险度;采用Logistic回归筛选独立危险因素;采用Haploview4.2软件进行基因型、等位基因频率、Hardy-Weinberg平衡检验及单倍体型分析;P＜0.05为差异有统计学意义。 实验结果: rs25754、rs185365和rs457353位点两两之间分别存在完全连锁不平衡(D=1.0，r2=1.0)。rs25754等位基因T在脑梗死组和对照组中分布频率分别为82.2％和77.5％，分布差异具有统计学意义（x2=4.852，P=0.028），且脑梗死组中(TT+TC)基因型多于对照组（x2=5.000，P=0.025）。rs185365等位基因T分布频率在脑梗死组中占82.2％高于对照组中所占77.5％，分布差异具有统计学意义（2=4.852，P=0.028），且脑梗死组中(TT+TG)基因型多于对照组(x2=5.000，P=0.025)。rs457353在脑梗死组和对照组中分布频率分别为82.2％和77.5％，分布差异具有统计学意义（x2=4.852，P=0.028），且脑梗死组中(TT+TC)基因型多于对照组(x2=5.000，P=0.025)。rs6865176和rs79110681等位基因频率和基因型在两组间无显著差异（P＞0.05）。在单倍体分析中，单倍体分析中，根据连锁不平衡分析结果构建了模块1（rs25754-rs185365-rs457353），共发现2个单倍体型。单倍体型H1(T-T-A)的OR值为1.339(x2=4.852，P=0.0276)，H2(C-G-C)的OR值为0.747（x2=4.852，P=0.0276）。多因素Logistic回归分析中，分析筛选出高血压病史、吸烟史、基因型(rs25754/rs185365/rs457353:TT+TC/TT+TG/TT+TG)、空腹血糖、同型半胱氨酸是急性大动脉粥样硬化性脑梗死的独立危险因素。 实验结论:rs25754、rs185365、rs457353基因多态性与急性大动脉粥样硬化型脑梗死相关。单倍体型(T-T-A)可作为脑梗死高危人群的筛选标志。