癌症已成为危害人类健康的重要疾病之一,据统计中国每年新发恶性肿瘤病例约300多万例,死亡病例200多万例。为了开发新的抗肿瘤药物,2009年,Gupta等通过高通量筛选发现盐霉素对乳腺癌干细胞具有高选择性清除能力,其活性比紫杉醇(Paclitaxel)还要强100多倍。该轰动性的发现使得盐霉素成为了生物医学的研究热点。2012年,美国FDA批准了盐霉素用于乳腺癌和头颈部癌的临床研究。盐霉素虽然在抗肿瘤领域具有广阔的应用前景,但是其还存在安全性和毒副作用等方面的问题,要使其成为一种新型的抗肿瘤药物,需要对盐霉素的结构进行修饰,以改善这些方面的问题。当前盐霉素的结构改造主要集中于1-位羧基,9-位、20-位和28-位羟基,18-位双键的简单衍生化。本课题组首先通过叠氮参与的Mitsunobu反应翻转20-位手性,然后用CuAAC反应合成了一系列盐霉素衍生物。通过对该化合物库进行细胞毒性测试,发现化合物5w能显著提高盐霉素对肿瘤细胞的活性和选择性,同时能降低对正常细胞的毒性。而且化合物5w还具有19F-NMR灵敏性,该化合物及其金属螯合物给出单一氟谱信号还能够实现低浓度下19F-MRI,为氟-19磁共振研究盐霉素的分子作用机制和治疗癌症提供了一个工具分子。为了进一步研究盐霉素分子,我们在之前工作的基础上将含有叠氮的20-位手性翻转的盐霉素,通过Staudinger反应的方法还原,然后用酰胺缩合反应合成了另一系列盐霉素衍生物。这个化合物库目前正在测试活性,期望可以筛选出对肿瘤细胞的高活性和高选择性的化合物。