巨噬细胞在组织稳态和炎症中发挥着不可替代的作用,是机体固有免疫的重要组成成分,还行使着重要的组织特异性功能。同时,它们也参与了多种疾病的病理生理学过程,如肿瘤免疫、移植免疫及神经退行性病变等。长期以来,成体小鼠中巨噬细胞一直被认为来源于造血干细胞,但新近研究发现,小鼠大部分组织驻留型巨噬细胞都来源于胚胎时期卵黄囊的原始造血巨噬细胞或者多潜能的红系-髓系祖细胞（Erythro-myeloid progenitor,EMP）。尽管传统观念认为哺乳类动物血液系统的发育是非常保守的,但人体中是否如小鼠一样,存在非造血干细胞来源的组织驻留型巨噬细胞尚缺乏明确证据。理清人体中巨噬细胞的谱系关系,阐明不同谱系来源的巨噬细胞功能的异同,将有助于开发治疗重大疾病的新方法。近年来单细胞测序技术突飞猛进,尤其适用于研究存在高度异质性的造血系统及胚胎发育早期的细胞群体。因此,我们利用单细胞转录组测序技术精准解析了人胚期（孕8周内）不同发育阶段和组织位点的CD45+造血细胞。经过数据降维,我们一共识别并注释了15个造血群体。之后我们对这些造血群体的转录组特征和时空动力学进行了深度解析。我们的研究发现,与小鼠中组织驻留巨噬细胞来源于原始造血巨噬细胞或EMP类似,人体胚胎组织驻留巨噬细胞也存在两种非造血干细胞起源,分别是原始造血巨噬细胞和CD45+CD34+CD44+人体卵黄囊来源的髓系偏向祖细胞（Yolk-sac-derived myeloid-biased progenitor,YSMP）,其中YSMP可能是小鼠中EMP在人胚中的对应细胞。我们接下来还重点研究了头部小胶质细胞在人胚期的发育。我们发现头部的巨噬细胞具有明显的发育阶段异质性,CX3CR1、SALL1和P2RY12等特征基因的表达证实了其连续的特化过程。最后,我们对胚胎期、儿童期和成体期的巨噬细胞转录组数据做比较后发现,头部、肝脏中组织驻留型巨噬细胞的特化在胚胎期已经发生,而皮肤、肺中驻留型巨噬细胞的特化程度较轻甚至没有特化。总之,我们的研究跨越人体胚胎的多个发育阶段,覆盖多个组织器官,绘制了人胚早期造血细胞的发育图谱,明确了人胚巨噬细胞的多重起源,定义了人胚第一个具有多系分化潜能的造血祖细胞群体（YSMP）,解析了组织驻留型巨噬细胞特化过程中的关键分子特征。此外,我们的研究提供了目前最翔实可靠的人胚巨噬细胞单细胞转录组数据,这些数据可以为人体巨噬细胞的后续研究提供参考和依据。