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利用可生物降解高分子材料制备包埋有蛋白质和多肽类药物的载药纳微球,实现药物的可控释放,是生物化工领域研究的热点课题。但传统工艺所制备的载药纳微球粒径均一性和制备重复性差,这容易导致其在体内生物利用度低,不能实现药物的精确控制释放。为了克服这些关键问题,本论文引入了新型膜乳化技术与溶剂蒸发法相结合的工艺,制备了粒径均一、可控的聚(乳酸/乙醇酸)共聚物[Poly(lactic-co-glycolic acid),PLGA]纳微球,并对多肽药物艾塞那肽(Exenatide)进行包埋,研究了纳微球的制备工艺等条件对药物包埋率、体外释放行为的影响。
本论文分为两个部分。第一部分采用快速膜乳化技术结合单乳-溶剂蒸发法制备粒径均一的空白纳微球。对膜乳化过程中影响粒径均一性的因素进行了系统研究,发现跨膜压力、PLGA浓度对于微囊的均一性影响最为关键,优化后选用0.75 MPa的氮气压力和5%PLGA的油相浓度,同时对跨膜次数、水相乳化剂的浓度、油水比进行优化,可以得到粒径多分散系数低于0.050的纳微球,并可以通过选择不同孔径的膜,制备得到不同粒径大小且粒径均一的纳微球,实现了粒径可控。第二部分采用快速膜乳化技术结合复乳(W1/O/W2)-溶剂蒸发法对多肽药物Exenatide进行了包埋,制备粒径均一的载药纳微球。本部分对初乳稳定性进行了考察,以保证膜乳化工艺的顺利进行。发现油相乳化剂的种类,对初乳稳定性影响较大,选用浓度为0.1wt.%的油相乳化剂Arlacel83时,初乳W1/O液滴稳定时间达到6 h以上。在此基础上以PLGA为膜材、Exenatide作为模型药物,采用快速膜乳化技术和复乳溶剂蒸发法相结合的工艺制备包Exenatide的纳微球。并对影响纳微球药物包埋率、释放行为的因素进行了系统研究,在优化条件下,药物包埋率可以高达90%以上,并可通过调节配方参数实现药物释放速率可控。
研究表明,采用快速膜乳化技术和复乳-溶剂蒸发法相结合的工艺制备粒径均一的载药纳微球是一种有应用前景的包埋蛋白质和多肽类药物的缓控释纳微球制备技术。