背景由新型冠状病毒（SARS-Co V-2）感染引发的新型冠状病毒肺炎（COVID-19）确诊病例已达4.8亿例,死亡600万例,现有确诊5700万例,对全球生命健康,经济社会等领域造成了巨大的冲击。SARS-Co V-2病毒的主蛋白酶(Mpro)是针对新冠病毒开发抑制剂的重要靶点且其活性位点残基高度保守。鉴于传统中药在新冠疫情的预防和临床治疗中发挥的重要作用,发掘传统中药中靶向Mpro的潜在新冠治疗药物,对于治疗新型冠状病毒引起的肺炎以及传统中药的研究和发展有重要意义。目的1.从传统中药小分子数据库（TCM database）中筛选并进一步鉴定出与Mpro高亲和力的传统中药Mpro抑制剂。2.通过对潜在抑制剂与Mpro结合模式的分析,探寻Mpro中对抑制剂发挥抑制作用所必须的残基,为Mpro抑制剂设计提供指导信息。方法1.通过NCBI数据库得到Mpro晶体结构并对其结构进行优化。根据类药性原则对TCM数据库进行预筛选、结构优化、质子化以及3D结构重建等处理。2.处理后的TCM数据库与优化后的Mpro蛋白进行基于分子对接的虚拟筛选。3.对筛选出的小分子-Mpro复合物体系进行分子动力学模拟（MD）并分析结合模式。4.药代动力学预测传统中药小分子抑制剂的吸收、代谢、分布、排泄和毒理学特性。结果1.Mpro的残基在经过优化后落在最有利区域的比例达到了91.7%。经过类药性筛选得到含有21604个类药性TCM数据库。分别通过基于半柔性分子对接和诱导契合模式分子对接的两次筛选鉴定出6个中药小分子抑制剂。2.分子动力学模拟的结果表明,其中四个小分子,Hc1、Hc2、Hc3和Hc4与Mpro的结合能（分别为-34.62 kcal/mol、-25.20 kcal/mol、-26.72 kcal/mol、-32.02 kcal/mol）高于Cg1（-16.04 kcal/mol）和Cg2（-23.38 kcal/mol）,此外,它们还能够与Mpro形成氢键并稳定结合。结合模式分析表明,Met49、Met165、Gln189和Thr190等残基在这些小分子与Mpro结合过程中的能量贡献突出。3.药代动力学预测结果显示4个中药小分子具有较高的口服利用度和良好的组织内分布,且不具有神经和遗传毒性。结论本研究利用基于分子对接的虚拟筛选、分子动力学,药代动力学预测等计算机辅助药物设计方法鉴定出4个传统中药小分子Mpro抑制剂:Hc1、Hc2、Hc3和Hc4。它们均能够与Mpro稳定结合并形成氢键,此外,还表现出了良好的药代动力学特性。这4个传统中药小分子,尤其是Hc1和Hc4,有望成为靶向Mpro的新型抗新冠抑制剂。本研究可以为Mpro抑制剂的研究和开发提供指导。