【摘 要】
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受教育程度、认知表现、智力、童年智力四种认知相关表型对阿尔茨海默病的独立影响仍然未知,而探究哪种表型可以预防阿尔茨海默病发生对于公共卫生安全至关重要,因此本文旨在评估教育程度、认知表现、智力、童年智力与阿尔茨海默病的遗传重叠。本文利用阿尔茨海默病（21,982病例,41,944对照）、受教育程度（1,131,881样本）、认知表现（257,828样本）、儿童智力（17,989样本）和智力（78,3
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受教育程度、认知表现、智力、童年智力四种认知相关表型对阿尔茨海默病的独立影响仍然未知,而探究哪种表型可以预防阿尔茨海默病发生对于公共卫生安全至关重要,因此本文旨在评估教育程度、认知表现、智力、童年智力与阿尔茨海默病的遗传重叠。本文利用阿尔茨海默病（21,982病例,41,944对照）、受教育程度（1,131,881样本）、认知表现（257,828样本）、儿童智力（17,989样本）和智力（78,308样本）的全基因组关联研究（GWAS）汇总统计数据,（1）使用连锁不平衡评分回归（LDSC）和局部遗传关联分析评估阿尔茨海默病与四种认知相关表型的在全基因组和局部基因组水平的遗传相关性;（2）使用单变量孟德尔随机化、多变量孟德尔随机化和多性状条件和联合分析（mt COJO）方法探究在校正相关协变量后每种表型对阿尔茨海默病的独立因果影响;（3）整合GWAS、e QTL（表达数量性状位点）等多组学数据,从三个层次,包括全转录组关联研究（TWAS）、共定位分析和因果基因集的精细映射（FOCUS）,鉴定认知相关表型与阿尔茨海默病的共同因果遗传变异和基因;（4）使用跨性状GWAS荟萃分析、组织特异性富集和生物学通路富集分析评估认知相关表型影响阿尔茨海默病的潜在机制。结果显示:（1）受教育程度（rg=-0.22,P=5.07E-05）、认知表现（rg=-0.27,P=2.44E-05）、智力（rg=-0.30,P=3.00E-04）与阿尔茨海默病显著遗传相关,童年智力与阿尔茨海默病无关（rg=-0.017,P=0.60）,受教育程度、智力与阿尔茨海默病的遗传关联主要体现在19号染色体44.7M-46.1M区域;（2）受教育程度、认知表现、智力与阿尔茨海默病存在显著因果关联,然而去除协变量后,仅受教育程度与阿尔茨海默病之间存在因果关系;（3）TSPAN14、FAM180B、GOLGA6L9和MTCH2是阿尔茨海默病和认知表现中的共同潜在因果基因,TSPAN14、FAM180B和GOLGA6L9是阿尔茨海默病和智力中的共同潜在因果基因,阿尔茨海默病与受教育程度没有共享的因果基因;（4）阿尔茨海默病与受教育程度、认知表现、智力的遗传关联都与神经元分化、神经元生成和神经元发育等生物学通路有关。总之,本文的研究结果支持了受教育程度与阿尔茨海默病之间的遗传相关性和因果关系,而认知表现和智力可能与阿尔茨海默病无关。本研究为早期预防阿尔茨海默病风险的途径提供了新的见解。
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