【摘 要】
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背景:糖尿病性肾病（Diabetic nephropathy,DN）是1型和2型糖尿病患者最重要的并发症之一。MicroRNA（miRNA）是一类普遍存在的由约19-25个核苷酸组成的,内生的非编码单链RNA,为非编码RNA中非常重要的一种类型。当前很多研究都表明了miRNA既可以作为多种疾病（包括糖尿病肾病）的新型生物标志物,也可以作为多种疾病（包括糖尿病肾病）的潜在治疗干预的靶点。miRNA-
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背景:糖尿病性肾病（Diabetic nephropathy,DN）是1型和2型糖尿病患者最重要的并发症之一。MicroRNA（miRNA）是一类普遍存在的由约19-25个核苷酸组成的,内生的非编码单链RNA,为非编码RNA中非常重要的一种类型。当前很多研究都表明了miRNA既可以作为多种疾病（包括糖尿病肾病）的新型生物标志物,也可以作为多种疾病（包括糖尿病肾病）的潜在治疗干预的靶点。miRNA-133目前的研究发现其在心肌细胞的生长,心脏稳态的维持以及心功能的恢复中发挥着积极作用,表明miRNA-133对于急性心肌梗塞的恢复具有重要意义。但是,到目前为止,没有研究报道过miRNA-133在糖尿病肾病中的作用及其机制。目的:本项研究糖尿病肾病大鼠中的miRNA-133表达情况及其机制,同时在HK-2细胞中进一步确证miRNA-133对高糖诱导的肾小管上皮细胞损伤相关作用及其机制。方法:首先,通过高脂高糖饲养加STZ注射诱导建立大鼠糖尿病肾病模型,然后检测血糖、肾指数、尿微量白蛋白（UMA）和肌酐清除率（CCr）。同时通过Northernblot实验和RT-PCR实验检测miRNA-133表达、通过westernblot实验检测ERK磷酸化、KIM-1、IL-8表达水平。人肾脏近端肾小管上皮细胞株（HK-2）,一部分肾小管上皮细胞使用高糖培养液（40mM）进行处理,一部肾小管上皮细胞使用正常葡萄糖培养液（5.6mM）处理,处理时间24h,然后通过westernblot实验检测KIM-1、IL-8蛋白表达,反应细胞损伤情况。最后,在高糖培养液培养的肾小管上皮细胞中添加simiR-133（miRNA-133的干扰RNA）后再进行培养,处理24h,处理结束后,采用Northernblot实验和RT-PCR实验检测miRNA-133表达,同时用westernblot实验检测KIM-1和IL-8的表达水平,明确高糖诱导的肾小管上皮细胞损伤中miRNA-133起着重要的作用。结果:糖尿病肾病SD大鼠的血糖,肾脏指数,尿白蛋白和肌酐清除率明显高于对照组,这表明我们成功建立了糖尿病肾病SD大鼠模型。在糖尿病肾病SD模型大鼠中,miRNA-133及其下游蛋白ERK磷酸化的表达水平出现显着上调;同时,在糖尿病肾病SD模型大鼠中,KIM-1和IL-8的蛋白水平也出现明显升高。后续的体外实验结果表明,高糖处理的人肾小管上皮细胞的ERK磷酸化水平和KIM-1和IL-8的蛋白水平出现显著性的提高,表明高糖能够诱导人肾小管上皮细胞出现损伤。在高糖培养的人肾小管上皮细胞中沉默miRNA-133后,人肾小管上皮细胞中的ERK磷酸化水平和KIM-1和IL-8的表达出现明显下调,这些结果进一步的在体外证明了 miRNA-133能够促进通过调控ERK磷酸化影响肾小管上皮细胞损伤,从而在糖尿病肾病的发病中起着重要的作用。结论:STZ诱导的糖尿病肾病SD大鼠成功;miRNA-133在STZ诱导的糖尿病肾病SD大鼠肾组织病变中起着重要作用,而其机制可能与miRNA-133增加ERK的磷酸化而导致肾脏组织的损伤有关。在体外细胞实验中,进一步证明miRNA-133通过增加ERK的磷酸化而导致人肾小管上皮细胞损伤。
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