朊病毒病是极具异质性的神经退行性疾病,致病原因包括异常蛋白质(Pr PSc)积累、金属离子引起的应激作用等。研究表明Pr PSc形成的纤维状聚集体不仅具有传染性,其沉积物还会破坏细胞膜,导致神经细胞凋亡。抑制朊蛋白构象的错误转变、减少纤维化聚集体是朊病毒病的潜在疗法。然而,目前已报道的抑制剂存在作用方式单一、反应条件复杂、结合亲和力弱等问题。因此,开发新型朊蛋白纤维化抑制剂具有重要意义。针对现有抑制剂存在的问题,本论文利用多金属氧酸盐（POMs）的结构可调性及丰富的氧化还原特性,构筑了一系列多酸基朊蛋白纤维化抑制剂,实现了对朊蛋白多肽Pr P106-126（Pr P）聚集的有效抑制,揭示了多酸基朊蛋白纤维化抑制剂与Pr P的作用机制,为淀粉样肽纤维化抑制剂的设计提供了新思路。具体研究工作如下:1.采用过渡金属取代策略,构筑了一系列钒取代的Keggin型钨系和钼系多酸,实现了对Pr P聚集的有效抑制,降低了Pr P聚集体引起的神经毒性。~1H-NMR、MS和Zeta电位结果证实了两者间作用机制为静电、氧化（Met109位点）及氢键（His111位点）作用。DFT计算结果揭示了钒取代后,各种多酸在结构稳定性、氧化性、电子分布等方面存在显著差异,阐明了不同多酸对Pr P纤维化抑制作用的构效关系。结构更稳定的钨系多酸抑制Pr P聚集效果更佳;同一过渡金属体系,钒取代数目增加,多酸氧化性和VO6八面体水平轴对称方向上桥联氧原子电子分布增强,因而其对作用位点的氧化和氢键作用显著增强,并提升与作用位点的结合能力,从而实现高效抑制Pr P聚集。2.采用共价修饰策略,构筑了Keggin型多酸基有机-无机杂化材料PW11-Ni-Salen,实现了对Pr P纤维化的有效抑制,大幅降低了Pr P神经毒性。实验结果表明PW11-Ni-Salen与Pr P间作用机制为静电和π-π堆积作用,揭示了席夫碱配体与多酸团簇的协同效应,提高与Pr P作用位点间的结合亲和力,从而显著提升了Pr P聚集的抑制效果。