论文部分内容阅读
目的:(1)研究家族性胃癌的临床病理特点,为家族性胃癌患者及其家族成员的临床处理和健康指导提供依据。(2)探讨E-钙粘蛋白和BRCA2蛋白在家族性胃癌和散发性胃癌肿瘤组织中的表达变化及其与家族性胃癌的遗传易感性的关系。(3)研究家族性胃癌中CDH1基因突变情况,为家族性胃癌的筛查、诊断、治疗提供理论依据。方法:(1)回顾分析复旦大学附属肿瘤医院1996年1月至2007年12月外科住院胃癌病人的临床病理资料,包括性别、年龄、肿瘤位置、病理类型、家族成员肿瘤史等,分析家族性胃癌的临床病理特点以及和非家族性胃癌的差异。(2)收集家族性弥漫型胃癌、家族性肠型胃癌、散发性弥漫型胃癌、散发性肠型胃癌病理组织各20例,免疫组织化学法检测肿瘤组织中E-钙粘蛋白和BRCA2蛋白的表达情况,分析其表达异常和家族性胃癌遗传易感性的关系。(3)收集家族性弥漫型胃癌患者24例、家族性肠型胃癌患者8例、早发性弥漫型胃癌患者7例的外周血标本,提取DNA,经PCR扩增后,DHPLC行CDH1基因突变筛选,筛选阳性者,行基因测序明确突变类型,对4个家族中有胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌等BRCA2基因突变有关的肿瘤患者,同法行BRCA2基因突变检测。结果:(1)1996年1月至2007年12月,复旦大学附属肿瘤医院外科共收治胃癌患者4426例。619例患者一级或/和二级亲属中有恶性肿瘤史(14%),其中323例患者有胃癌家族史(7.3%),370例患者亲属中合并胃以外恶性肿瘤史(8.3%)。156例患者符合家族性胃癌标准(3.5%)。符合家族性胃癌患者平均年龄50.2岁(范围25-76岁),不符合家族性胃癌患者平均年龄57.6岁(范围14-91岁),差异具有统计学意义(P=0.000),且家族性胃癌的第二代患者较第一代平均年龄降低8.6岁。20.5%(32/156)的家族性胃癌为早期,而非家族性胃癌仅12.4%(528/4270),差异有统计学意义(P=0.003)。21.2%(33/156)家族性胃癌患者家族中合并胃以外恶性肿瘤,而非家族性胃癌仅7.9%(337/4270)合并胃以外恶性肿瘤,差异有统计学意义(P=0.000),尤其在结直肠癌(P=0.000)、肝癌(0.004)和白血病(P=0.046)上差异有统计学意义。家族性胃癌中Lauren分型以弥漫型为主,家族性胃癌患者在肿瘤位置分布、组织类型与非家族性胃癌差异无统计学意义。(2)45例胃癌组织中E-钙粘蛋白阴性表达,占56.3%,其中家族性胃癌中60%(24/40)阴性表达,散发性胃癌中,52.5%(21/40)肿瘤组织中阴性表达,差异无统计学意义(P=0.499)。32例胃癌组织中BRCA2蛋白阴性表达,占40%,其中家族性胃癌21例阴性表达,占52.5%(21/40);散发性胃癌中,11例阴性表达,占27.5%(11/40),差异具有统计学意义(P=0.022),但引起这种差异主要是由家族性弥漫型胃癌引起,65%(13/20)的家族性弥漫型胃癌组织中BRCA2蛋白阴性表达,而散发性弥漫型胃癌、家族性肠型胃癌和散发性肠型胃癌BRCA2阴性表达率差异并无统计学意义(P=0.367)。36.4%(4/11)的早期胃癌中组织中BRCA2蛋白即呈阴性表达,而E-钙粘蛋白在早期胃癌中有45.5%(5/11)阴性表达。Spearman相关检验未发现BRCA2蛋白表达与E-钙粘蛋白表达的相关性(P=0.172)。(3)家族性弥漫型胃癌患者中检测到2个CDH1基因错义突变,家族性肠型胃癌和早发性弥漫型胃癌患者未检测到CDH1基因胚系突变,家系中合并乳腺癌、卵巢癌、和胰腺癌无CDH1基因突变的4例患者,未检测到BRCA2基因的胚系突变。两个CDH1基因的胚系突变分别为12号外显子1795A-T(T599S)和7号外显子928G-A(E310K),均为编码E-钙粘蛋白的胞外区域,单个氨基酸的突变可能会导致细胞粘附功能的改变。结论:(1)符合ICG-HGC推荐临床标准的家族性胃癌占胃癌患者的3.5%。家族性胃癌具有发病年龄早,发病年龄有逐代下降的特点,对家族性胃癌患者的后代,应提供合适的咨询和指导;胃癌是家系中最常见的肿瘤,但患者家族成员中常伴发其他类型的胃以外恶性肿瘤,我国最常见的是大肠癌,因此对于家族性胃癌患者家族成员不仅需警惕其胃癌高发,还要注意其他相关肿瘤的发生。家族性胃癌患者同样可以通过胃镜检查早期发现,家族成员中有胃癌相关不适症状时,应及时检查,以期早期发现,提高治疗效果。(2)BRCA2蛋白和E-钙粘蛋白均参与了胃癌的发生/发展过程,且在早期即可能参与作用,BRCA2蛋白阴性表达可能是影响家族性弥漫型胃癌遗传易感性的一个重要分子事件。(3)我国家族性弥漫型胃癌中存在CDH1基因胚系突变,但可能不是频发事件,我国家族性胃癌的遗传学研究可能不能仅限于目前国外报道的CDH1等基因,同时应考虑其它候选基因的分析;家族性肠型胃癌的遗传学基础有待进一步研究;基因的筛查和检测还需进一步积累经验。