能够区别于正常细胞而广泛高表达于多类组织来源的肿瘤细胞，并参与调控肿瘤进展是HAb18G/CD147作为肿瘤标志物和药物靶点的关键。美妥珠，又写作Metuzumab/HcHAb18是以第一代鼠源单克隆抗体HAb18作为母本，通过人源化改造和糖基化修饰改造，形成的新一代靶向HAb18G/CD147的单克隆抗体。美登素则属于一种强效微管蛋白抑制剂。该研究的目标是利用化学偶联技术，将美妥珠单抗或其F(ab′)2片段与美登素交联，以获得美妥珠单抗-美登素偶联物或美妥珠F(ab′)2片段-美登素偶联物，即ADC药物，建立并优化制备工艺；尝试建立抗体或片段偶联物的初步质量分析方法；探索新的偶联物干预非小细胞肺癌的药效和机制。
　　在第一部分研究中，利用安丝菌素P-3为原材料合成小分子毒性负载美登素，即DM1。以“一步法”工艺作为ADC药物的偶联工艺，通过三个批次的交联反应稳定并逐步扩大了制备量。目前HcHAb18-DM1单批次可制备180mg，HcHAb18F(ab′)2-DM1单批次可制备200mg。
　　在第二部分研究中，利用液相-质谱联合法、紫外分光光度法、SDS-PAGE法、分子筛层析法、毛细管电泳法及表面等离子体共振法，初步进行了药物抗体比、纯度、抗原-抗体亲和力三个方面的质量分析，确定了美妥珠单抗及其F(ab′)2片段-美登素偶联物质量评价的标准品及初步质量标准。
　　在第三部分研究中，通过体内药效学实验初步揭示了美妥珠单抗及其F(ab′)2片段-美登素偶联物对非小细胞肺癌具有抑制作用，在弥散模型的生存期优于非小细胞肺癌的临床一线治疗方案顺铂联合吉西他滨的化疗药物组合。采取每周1次，共计4次的给药方案可以兼顾有效性和安全性。并且确定了HcHAb18-DM1和HcHAb18F(ab′)2-DM1在A549荷瘤模型上的剂量-效应关系及ED50范围分别为8.09mg/kg—8.19mg/kg和3.97mg/kg—4.46mg/kg。体内药物浓聚实验表明HcHAb18单抗能成功靶向递送小分子DM1至肿瘤组织处并发生特异性浓聚，维持近一周时间，为药效来源的阐释提供直接证据。内化、活性、发挥药效的条件等体外实验揭示了HcHAb18-DM1的作用机制是：偶联物特异性结合靶细胞的靶点抗原并内化进入细胞内，经过溶酶体的降解释放小分子DM1以干扰微管蛋白，破坏其形成纺锤体，进而影响靶细胞的有丝分裂，使其发生G2/M期阻滞，从而抑制细胞增殖。HcHAb18-DM1发挥上述抑制作用需要同时满足两个条件：其一，靶细胞表达CD147抗原并且HcHAb18抗体与CD147抗原识别结合；其二，靶细胞有丝分裂活跃，细胞增殖快。
　　综上所述，我们合成了美登素DM1并成功制备了美妥珠单抗及其F(ab′)2片段-美登素偶联物。尝试建立了美妥珠单抗及其F(ab′)2片段-美登素偶联物的初步质量分析方法及参考标准；初步揭示了新的偶联物干预非小细胞肺癌的药效和机制。