【摘 要】
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目的:探讨FTY-720对博来霉素诱导的小鼠肺纤维化的影响及其作用机制。方法:将60只无特定病原体级健康雄性Balb/c小鼠随机分为对照组(Control组)、博来霉素组(BLM组)、生理盐水+FTY-720对照组(NS+FTY-720组)、博来霉素+FTY-720治疗组(BLM+FTY-720),每组各5只,并平行饲养三批,分别在给药第7天、14天和28天处死小鼠。应用HE和Masson染色分别
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目的:探讨FTY-720对博来霉素诱导的小鼠肺纤维化的影响及其作用机制。方法:将60只无特定病原体级健康雄性Balb/c小鼠随机分为对照组(Control组)、博来霉素组(BLM组)、生理盐水+FTY-720对照组(NS+FTY-720组)、博来霉素+FTY-720治疗组(BLM+FTY-720),每组各5只,并平行饲养三批,分别在给药第7天、14天和28天处死小鼠。应用HE和Masson染色分别观察小鼠肺组织炎症及纤维化变化;并对其做炎症评分和纤维化评分以及肺指数的计算;瑞士-姬姆萨染液对BALF中白细胞进行染色并计数;BCA法测定BALF上清液中总蛋白含量:ELISA法测定BALF上清液中炎症因子IL-1β、IL-6及TNF-α的表达水平;免疫组织化学法检测肺组织中COL1 A1的阳性表达水平;Western blot方法检测各组小鼠全肺组织匀浆中COL1Al、MMP9、TGF-β1、p-TAKl和p-P38 MAPK表达水平。结果:1.肺组织病理变化:HE染色后,镜下可见Control组小鼠肺组织结构基本正常;与Control组比较,BLM组中第7天小鼠肺组织可见结构紊乱,炎性细胞浸润,第14天肺组织中有纤维渗出,而炎性细胞浸润有所改善,第28天肺组织肺泡间隔增厚明显,肺泡间质有大量纤维组织形成等变化;经FTY-720治疗后,上述变化缓解向好;Masson染色可见BLM组中从第14天开始有大量的蓝色胶原纤维,以及粉色纤维素渗出;经FTY-720治疗后,蓝色纤维组织减少;2.肺泡炎症及肺纤维化评分:与对照组比较,第7天小鼠肺组织中的肺泡炎症评分最高(p<0.01),经过FTY-720治疗BLM注射诱导增加的肺泡炎症显著降低(p<0.05);Masson染色后,模型组小鼠肺组织纤维化评分随时间的推移,纤维化程度不断升高,给予FTY-720后,肺纤维化程度显著降低(p<0.01)。3.肺指数:BLM组肺指数显著高于对照组(p<0.05),经FTY-720治疗后,小鼠肺指数显著下降(p<0.05)。4.BALF中蛋白质含量和白细胞数:BLM组小鼠BALF中的蛋白质含量较对照组显著增高(p<0.01),FTY-720显著降低BALF中蛋白质含量(p<0.01);第7天BLM模型组小鼠的白细胞数达到峰值(p<0.01),给予FTY-720后,白细胞数显著降低(p<0.01)。5.IL-10、IL-6、TNF-α的测定:与对照组比较,7天、14天、28天模型组小鼠BALF中细胞因子IL-1β、IL-6 及 TNF-α明显增加(p<0.01),FTY-720 降低 IL-1β、IL-6 及 TNF-α含量(p<0.01)。6.COL1A1的表达:免疫组化结果显示,7天、14天、28天模型组小鼠肺组织中可见COL1A1表达,给予FTY-720治疗后,COL1A1表达阳性面积显著减少。7.TGF-β1表达水平:7天、14天、28天模型组TGF-β1相比于对照组表达明显升高(p<0.01),FTY-720 能降低 TGF-β1 蛋白表达水平(p<0.01)。8.COL1A1、MMP9的表达:7天、14天、28天模型组中COL1A1和MMP9相比于对照组表达明显升高,FTY-720降低COL1A1和MMP9蛋白表达水平。9.p-TAK1、p-P38 MAPK的表达:7天、14天、28天模型组中p-TAK1、p-P38 MAPK相比于对照组表达明显升高,FTY-720降低p-TAK1、p-P38 MAPK蛋白表达水平。结论:1.FTY-720对博来霉素诱导小鼠肺纤维化具有抗炎及抗纤维化作用;2.FTY-720通过抑制TGF-β1/TAK1/P38 MAPK信号通路抑制肺纤维化的发展。
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