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研究背景表皮松解性掌跖角化症(epidermolytic palmoplantar keratoderma, EPPK)为常染色体显性遗传性皮肤病,其临床特征表现为掌跖角质层过度增厚。组织学特点为角质形成细胞空泡变性,大量裂解。该病有并发乳腺癌或卵巢癌的风险。EPPK主要由位于17q12-q21上的KRT9基因突变所致。KRT9基因的缺陷破坏了中间纤维的形成,导致细胞的结构及功能发生改变。在已经报道的EPPK家系中,KRT9基因的第1外显子是突变发生的热区。目的通过对一EPPK家系病例进行分子遗传学研究,探讨EPPK的发病机制。通过检索人类中间纤维突变数据库,分析国内外报道的EPPK家系,进一步探讨EPPK的分子遗传学机制及基因型与表型的关系。材料与方法收集1例来自广东梅州的EPPK家系,其中患者11人,共累及5代人。选择20名无亲缘关系的正常人作为对照。应用聚合酶链式反应(PCR)及DNA测序的方法对该家系中7名患者和4名正常成员的KRT9基因进行检测。结果1.表皮松解掌跖角化症存在遗传异质性,即使同一个家系,家系成员掌跖角质化的程度却有所不同,2.应用PCR及DNA测序分析方法,确诊到中国人群中的7例掌跖角化症。该家系中7例患者的KRT9基因第1外显子中的第156位密码子发生ATG→ACG的突变,导致甲硫氨酸(Met)被苏氨酸(Thr)取代。3.在非编码区检测到KRT9基因-99位点存在多态性(G／A)。4.由于报道的病例数不多,尚不能明确表型与基因型的关系。结论1.本研究中的7名家系患者均在基因水平上诊断为EPPK患者,主要病因为：KRT9基因第1外显子的第156位密码子发生错义突变,导致甲硫氨酸被苏氨酸取代。2.本研究再次证实中国人群KRT9基因突变与其他已研究的家系相似,突变位点位于热区。3.推测KRT9突变导致角蛋白二级结构的改变：错义突变虽然没有改变编码肽链的长度,却改变氨基酸的理化性质,导致螺旋构象的高度破坏,角蛋白亚单位构建异常,最终导致EPPK的临床表现。4.可优先对热区exon1进行测序来提高工作效率。如果根据临床表型诊断和病理切片初步诊断为EPPK,但对KRT9的1～7外显子测序又未检出突变,为避免漏诊,需要考虑少数病例中KRT1、KRT10和KRT16突变也可以导致EEPK。