临床上血脂的检测主要包括总胆固醇（Total cholesterol,TC）、甘油三酯（Triglycerides,TG）、高密度脂蛋白胆固醇（High-density lipoprotein cholesterol,HDL-C）和低密度脂蛋白胆固醇（Low-density lipoprotein cholesterol,LDL-C）四项指标。这四项血脂的检测对于评估个体患心血管疾病（Cardiovascular disease,CVD）的风险具有重要的意义。同样地,以血脂水平为基础的动脉粥样硬化指数（Atherosclerosis index,AI）也可以很好地用于预测CVD风险。双酚A（Bisphenol A,BPA）、双酚F（Bisphenol F,BPF）和三氯生（Triclosan,TCS）是最为常见的环境酚类化合物,可干扰机体正常的内分泌功能。研究表明BPA暴露会干扰脂质代谢,并加剧动脉粥样硬化形成。BPF的结构与BPA类似,生物学上具有与BPA相似的内分泌干扰效应。TCS也可影响脂质代谢,并可引起动脉粥样硬化形成。目前BPA、BPF和TCS暴露与血脂水平及AI的人群关联研究有限,需要进一步了解不同人群中BPA、BPF和TCS暴露与血脂水平及AI的关联性。血脂水平及AI除受到环境因素的影响,也受到基因和环境交互作用的影响。酚类物质进入机体后,经过体内代谢酶代谢,可干扰机体正常的生物学功能。BPA、BPF和TCS暴露与代谢基因的交互作用可能影响血脂及AI的水平。然而目前国内外对尿液酚类和代谢相关通路基因的交互作用与血脂水平及AI的关联性研究较少。经过体内代谢酶代谢的酚类物质,可能通过多种途径发挥生物学功能。现有证据表明酚类暴露能导致氧化应激水平升高,并诱导炎症反应。同时,氧化应激和炎症反应在脂质代谢和动脉粥样硬化发展中扮演重要的角色。因此,氧化应激和炎症反应可能可以解释环境酚类暴露与血脂水平及AI之间的关联。端粒是真核生物染色体末端的核蛋白结构。研究显示酚类暴露与端粒长度缩短存在显著关联。并且较短的端粒长度与血脂水平和动脉粥样硬化发病风险显著相关。因此,端粒长度是否在酚类暴露与血脂水平及AI之间发挥作用也值得进一步探讨。基于以上研究证据,本研究在武汉市同济医院健康体检人群中评估三种环境酚类物质BPA、BPF和TCS暴露与血脂水平及AI之间的关联性;同时在该人群中探究环境酚类物质暴露和代谢相关通路基因交互作用与血脂水平及AI的关联性,并在来自武汉协和医院体检的独立人群中对发现的显著交互作用进行验证;最后探究氧化应激、炎症反应和相对端粒长度（Relative telomere length,RTL）在环境酚类暴露与血脂水平及AI关联中的中介作用。本研究主要分为以下三个部分:第一部分 酚类暴露与血脂水平及动脉粥样硬化指数的关联性研究目的:探究酚类BPA、BPF和TCS暴露与血脂水平及AI的关联性。方法:2017年11月至2019年10月共招募武汉同济医院健康体检人群1 017名。采用超高效液相色谱-高分辨率串联质谱仪测定尿BPA、BPF和TCS浓度;采用全自动生化分析仪测定血TC、TG、HDL-C和LDL-C的浓度,并计算AI水平[AI=（TC-HDL-C）/HDL-C]。采用多元线性回归分析尿BPA、BPF和TCS与血脂水平及AI的关联,并通过分层分析评估不同亚组下酚类暴露与血脂水平及AI之间的关联性。结果:在校正性别、年龄、吸烟状态、饮酒状态及身体质量指数水平后,尿BPA对数转换值每增加10个单位,HDL-C对数转换值下降0.14个单位（β=-0.14,95%CI=-0.26～-0.02,P＜0.05）,AI对数转换值升高0.21个单位（β=0.21,95%CI=0.01～0.41,P＜0.05）;尿BPF对数转换值每增加10个单位,HDL-C对数转换值下降0.12个单位（β=-0.12,95%CI=-0.21～-0.02,P＜0.05）。在女性中尿液TCS水平升高与TC水平升高显著相关（β=0.45,95%CI=0.05～0.85,P＜0.05）。在年龄＞60岁的人群中,尿液TCS水平升高与TC（β=0.77,95%CI=0.18～1.35,P＜0.05）、LDL-C（β=0.70,95%CI=0.16～1.23,P＜0.05）和AI（β=0.28,95%CI=0.04～0.52,P＜0.05）水平升高均存在显著关联。结论:BPA暴露与HDL-C水平下降以及AI水平升高存在显著关联;BPF暴露也与HDL-C水平下降显著相关。在女性人群中尿液TCS浓度升高与TC水平升高有关;在年龄＞60岁的人群中,尿液TCS浓度升高与TC、LDL-C和AI水平升高有关。第二部分 酚类暴露和代谢相关通路基因交互作用与血脂水平及动脉粥样硬化指数的关联性研究目的:第一部分研究发现BPA暴露与HDL-C水平下降以及AI水平升高存在显著关联;BPF暴露也与HDL-C水平下降显著相关。在本部分,我们进一步探究BPA或BPF暴露和代谢相关通路基因交互作用与HDL-C及AI水平的关联性。方法:本部分采用两阶段研究策略。发现阶段人群基于第一部分,共纳入468名研究对象。验证阶段共纳入487名研究对象,于2016年5月至2017年5月收集于武汉市协和医院。对两阶段人群的基因组DNA进行提取并利用全基因组芯片（Infinium?Global Screening Array v1.0）进行基因分型。通过基因集富集分析数据库筛选代谢相关通路基因,并选取基因上下游2 kb区域内单核苷酸多态性（Single nucleotide polymorphisms,SNPs）,经过对SNPs位点分型质控,最终纳入237个SNPs进行基因环境交互作用分析。采用多元线性回归模型评估BPA或BPF与SNPs的交互作用与HDL-C及AI的关联性。发现阶段交互作用双侧P＜5×10-3的SNPs纳入第二阶段进行验证,验证阶段双侧P＜0.05认为有统计学差异。最后,在不同基因型携带者中分别分析尿BPA或BPF浓度与HDL-C及AI水平的关联。结果:第一阶段发现IGFBP7 rs3806744(P交互=1.59×10-4)、rs9992658(P交互=1.59×10-3)、rs4865180(P交互=4.91×10-3),APOE rs405509(P交互=5.05×10-4)、rs439401(P交互=4.58×10-3),ABCG1 rs4148106(P交互=3.46×10-3)及ELOVL6 rs11098065(P交互=4.77×10-3)与尿液BPA在对HDL-C水平的影响上存在显著交互作用;STAT5B rs185478092(P交互=2.83×10-3)与尿液BPF在对HDL-C水平的影响上存在显著交互作用;EPAS1 rs59901247(P交互=7.69×10-4)、ABCG1 rs492338(P交互=1.15×10-3)、IGFBP7rs11573104(P交互=1.34×10-3)及BMP5 rs16887173(P交互=3.76×10-3)与尿液BPA在对AI水平的影响上存在显著交互作用。将以上位点纳入第二阶段进行验证,验证阶段发现IGFBP7 rs9992658(P交互=9.57×10-3)和rs4865180(P交互=3.03×10-3)与尿BPA在对HDL-C水平的影响上仍存在显著交互作用。合并两阶段人群进行分析也发现rs9992658(β=-0.025,95%CI=-0.041～-0.010,P交互=1.22×10-3)和rs4865180(β=-0.026,95%CI=-0.039～-0.012,P交互=3.17×10-4)与尿液BPA在对HDL-C水平的影响上存在显著交互作用。此外,在rs9992658 AA基因型携带者中,尿液BPA水平与HDL-C降低显著相关(β=-0.020,95%CI=-0.031～-0.009,P=3.76×10-4);在rs4865180TT基因型携带者中,尿液BPA水平与HDL-C降低显著相关(β=-0.022,95%CI=-0.033～-0.010,P=1.85×10-4)。结论:BPA暴露与代谢相关通路基因IGFBP7 rs9992658和rs4865180在对HDL-C水平的影响上有显著交互作用。在rs9992658 AA基因型以及rs4865180 TT基因型携带的人群中,BPA暴露与HDL-C降低显著相关。第三部分 氧化应激、炎症反应或相对端粒长度在酚类暴露与血脂水平及动脉粥样硬化指数关联中的中介效应研究目的:第一部分研究发现BPA暴露与HDL-C水平下降以及AI水平升高存在显著关联;BPF暴露与HDL-C水平下降显著相关。我们进一步探讨氧化应激、炎症反应和RTL在BPA或BPF暴露与HDL-C及AI水平关联中的中介效应。方法:基于第一部分人群,采用液相色谱-串联质谱仪测定尿液中氧化应激标志物8-异前列腺素F2α(8-isoprostaglandin F2α,8-iso PGF2α)和4-羟基-2-壬烯-巯基乙酸（4-hydroxy-2-nonene-mercaptoacetic acid,HNE-MA）的浓度。采用全自动生化分析仪测定血小板、总白细胞（White blood cells,WBC）及其五种亚型（中性粒细胞、淋巴细胞、单核细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞）计数,并计算系统免疫炎性指数（System immune-inflammation index,SII）的水平;以总WBC及其亚型计数以及SII作为炎症反应指标。采用实时定量聚合酶链反应仪测定外周血单核细胞RTL的水平。通过中介效应分析评估氧化应激、炎症反应和RTL在BPA暴露与HDL-C及AI水平关联,以及BPF暴露与HDL-C关联中的中介效应。结果:尿液BPA与尿8-iso PGF2α（β=0.07,95%CI=0.02～0.13,P＜0.05）和HNE-MA（β=0.19,95%CI=0.13～0.25,P＜0.05）水平呈显著正向关联;尿液BPF也与尿8-iso PGF2α（β=0.07,95%CI=0.03～0.11,P＜0.05）和HNE-MA（β=0.08,95%CI=0.04～0.12,P＜0.05）水平呈显著正向关联。中介效应分析未发现8-iso PGF2α和HNE-MA在BPA或BPF与HDL-C和AI关联中存在中介作用（P＞0.05）。尿液BPF与总WBC（β=0.19,95%CI=0.08～0.31,P＜0.05）、淋巴细胞（β=0.16,95%CI=0.03～0.29,P＜0.05）、单核细胞（β=0.25,95%CI=0.10～0.39,P＜0.05）和嗜酸性粒细胞（β=0.41,95%CI=0.05～0.77,P＜0.05）计数均存在显著正相关。另外,总WBC、中性粒细胞、淋巴细胞、单核细胞以及嗜酸性粒细胞计数均与HDL-C水平呈显著负相关;而与AI水平呈显著的正相关（所有P＜0.05）。中介效应分析显示在尿液BPF浓度与HDL-C水平的负向关联中,总WBC计数（中介效应=-0.004,95%CI=-0.007～-0.001,P＜0.05）、淋巴细胞计数（中介效应=-0.002,95%CI=-0.003～-0.0003,P＜0.05）、单核细胞计数（中介效应=-0.003,95%CI=-0.006～-0.001,P＜0.05）以及嗜酸性粒细胞计数（中介效应=-0.002,95%CI=-0.003～-0.0003,P＜0.05）均具有显著的中介作用,中介比例分别为27.40%、11.20%、20.80%和10.50%。关联分析未发现尿液BPA或BPF水平与RTL存在显著关联（P＞0.05）;未发现RTL与HDL-C以及AI水平存在显著关联（P＞0.05）。也未发现RTL在BPA或BPF与HDL-C和AI关联中存在中介作用。结论:尿BPA和BPF升高均与氧化应激标志物升高显著相关。尿液BPF浓度与外周血总WBC计数、淋巴细胞计数、单核细胞计数以及嗜酸性粒细胞计数存在显著正向关联;总WBC计数、淋巴细胞计数、单核细胞计数以及嗜酸性粒细胞计数在BPF暴露与HDL-C水平的关联中存在显著的中介效应;炎症反应可能是BPF暴露引起HDL-C降低的潜在生物学过程之一。