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肿瘤以其难治愈、复发率高的特点成为威胁人类健康的严重疾病。目前,肿瘤的发生机制,以及抗肿瘤药物的开发,成为当今医药行业研究的热点课题。磷酯酰肌醇-3-激酶(phosphatidylinositol 3-kinase,PI3K)/蛋白激酶 B(protein kinase B,PKB,也称Akt)信号通路与细胞的生长、增殖、存活和凋亡密切相关,研究发现,该通路在多种肿瘤如卵巢癌、肺癌、乳腺癌、直肠癌等癌细胞中异常活化,通过抑制该通路的激活,能够有效抑制肿瘤的生长。Akt作为该通路的中心蛋白,成为抑制该通路激活的重要靶点。目前文献报道的Akt抑制剂有多种类型,根据其结构及作用部位不同,大致分为肌醇磷脂类抑制剂、变构抑制剂、ATP竞争性抑制剂、底物类似物抑制剂。其中进入临床研究的有哌立福新、MK2206、AZD5363、GDC0068、GSK2110183、GSK2141795等化合物。我们以实验室先前报道的化合物E-19为先导化合物,设计了一系列氨基嘧啶类化合物(La系列),并测定了其对Akt1激酶的抑制活性,为了进一步提高活性,我们对La系列化合物进行结构改造,在羰基α位引入亲水性基团,在嘧啶5位增加取代基,得到Lj系列化合物,同样测定了其对激酶Akt1的抑制活性。我们以4,6-二氯嘧啶为原料,经胺取代得到4-取代-6-氯嘧啶,再经SNAr反应,脱Boc,得到4-取代-取代-6-(哌嗪-1-基)嘧啶盐酸盐(中间体C),与取代苯乙酸或中间体E酸胺缩合得到La系列化合物。以4,6-二氯嘧啶-5-甲醛为原料,经胺取代,得4-氨基-6-氯嘧啶-5-甲醛(中间体F1),再与甲氧胺盐酸盐反应得4-氨基-6-氯嘧啶-5-甲醛甲氧肟(中间体F2),中间体F经SNAr反应,再脱Boc得到4-氨基-6-(哌嗪-1-基)嘧啶-5-取代盐酸盐(中间体H),中间体H与中间体Ⅰ酸胺缩合得到Lj系列化合物。我们最终合成了 42个化合物,其中La系列Lj系列各21个化合物,经核磁共振氢谱、碳谱确认结构。所有化合物经scifinder查找确认为新化合物。La系列化合物对Akt1激酶抑制活性较差,通过结构改造得到Lj系列化合物中,Lj9、Lj16、Lj17显示出较好的抑制活性,其中Lj17在1μM浓度下对Akt1激酶抑制率达到98%,与阳性药GSK690693相当。通过分子对接发现,Lj17能很好地与Acid hole的Glu234,Hinge区的Glu228、Ala230形成氢键作用,并能与Thr291形成氢键作用。接下来,我们将测定Lj9、Lj16、Lj17这些化合物的细胞活性,并进一步结构修饰,寻找活性更好的化合物。