研究目的：全基因组关联研究(GWAS)发现染色体5p15.33区域单核苷酸多态性(SNP)与肺癌发病风险显著相关。然而，该区域的低频变异与非小细胞肺癌的关联还没有得到系统的研究。本研究中，我们在高通量测序的基础上探究染色体5p15.33上的低频变异与非小细胞肺癌之间的联系。
　　方法：我们已经通过高通量测序的方法获得了400例非小细胞肺癌患者5p15.33区域的二代测序结果。通过与公共数据库“千人基因组计划”1008名东亚人的基因型频率比对，筛选出最小等位基因频率(MAF)为1%-5%的候选位点。在960例非小细胞肺癌患者和916例健康对照中进行基因分型，用于发现低频变异与非小细胞肺癌发病风险的关系。然后在1596例病例和1614例对照组成的病例-对照研究中进一步验证这一发现。
　　结果：通过基因型比对筛选出7个低频变异作为候选位点，其中5个位点分型成功，分别为：rs77518573、rs180675821、rs33963617、rs74368690、rs552616298。在第一阶段的病例-对照研究中，发现rs77518573(校正P=0.015)和rs33963617(校正P=0.045)与非小细胞肺癌的易感性显著相关。在第二阶段的病例-对照关联分析中，我们进一步验证了这一发现。rs77518573(C＞A)位点的等位基因A可降低肺癌的发病风险，基因型CA与基因型CC相比肺癌风险降低了24%(OR=0.76，95%CI：0.64-0.91，P=0.003)；rs33963617(G＞A)位点的等位基因A也可降低肺癌的发病风险，GA与GG相比肺癌发病风险降低了41%(OR=0.59，95%CI：0.48-0.75，P=6.00×10-6)。随后将两个阶段结果合并，在显性模型下有两个位点仍与非小细胞肺癌的发病风险显著相关，分别为TERT基因的rs33963617(OR=0.63，95%CI：0.53-0.76，P=3.80×10-7)和CLPTM1L基因上游的rs77518573(OR=0.73，95%CI：0.63-0.84，P=2.00×10-5)。按组织病理学分层分析，在显性遗传模型下，发现了rs33963617与肺腺癌(OR=0.60，95%CI：0.49-0.74，P=1.00×10-6)和鳞癌(OR=0.68，95%CI：0.52-0.90，P=0.007)均有显著的相关性，而rs77518573仅与肺腺癌具有显著相关性(OR=0.66，95%CI：0.56-0.79，P=2.00×10-6)。我们还观察到两个显著变异之间明显的累积效应。与无突变等位基因个体相比，携带一个突变或携带两个及以上突变等位基因个体患非小细胞肺癌的风险逐渐降低，其校正OR值分别为0.75(95%CI：0.66-0.85，P=1.10×10-5)和0.34(95%CI：0.23-0.49，P=1.06×10-8)。
　　结论：我们新发现了染色体5p15.33上的两个与非小细胞肺癌相关的低频变异。在中国汉族人群中，TERT-rs33963617和CLPTM1L-rs77518573显著降低了非小细胞肺癌的发病风险。