吉非替尼联合紫杉醇及顺铂对肺腺癌细胞增殖抑制及诱导凋亡的研究

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目的:通过体外研究吉非替尼和化疗(紫杉醇+顺铂)单用、同步联用及序贯应用对人肺腺癌细胞株EGFR野生型A549细胞和EGFR突变型HCC827细胞的增殖抑制作用和对其细胞凋亡的影响,探索吉非替尼和化疗在EGFR不同突变类型的肺腺癌细胞株中的最佳用药方案,为表皮生长因子受体抑制剂(EGFR-TKI)在肺腺癌中的应用提供实验和理论依据。方法:体外培养人肺腺癌EGFR野生型A549细胞和EGFR突变型HCC827细胞,分别检测吉非替尼和化疗(紫杉醇+顺铂)单用、同步联用和序贯应用时对于这两种细胞株的增殖抑制和诱导凋亡作用。具体方法包括:1.通过四甲基偶氮唑蓝(MTT)法检测不同浓度吉非替尼(A549:16、8、4、2、1umol/L;HCC827:0.16、0.08、0.04、0.02、0.01umol/L)和化疗(紫杉醇10、1、0.1、0.01、0.001umol/L+顺铂0.5ug/mL)单用对A549细胞和HCC827细胞分别作用24、48、72小时的增殖抑制作用,绘制量效曲线,计算IC50。2.通过MTT法检测吉非替尼和化疗同步联用、序贯应用时对A549细胞和HCC827细胞作用72小时的增殖抑制作用。3.通过流式细胞术—Annexin V-FITC/PI双染法检测各加药组对A549细胞和HCC827细胞处理72小时的诱导凋亡作用。结果:1.吉非替尼、化疗(紫杉醇+顺铂)单用对A549细胞(EGFR野生型)和HCC827细胞(EGFR突变型)的增殖抑制均呈浓度和时间依赖性;吉非替尼作用于A549细胞72小时IC50为7.877umol/L,作用于HCC827细胞72小时IC50为0.043umol/L,前者约为后者IC50的183倍。2.对于EGFR野生型A549细胞,先化疗(紫杉醇+顺铂)后序贯吉非替尼应用时,细胞增殖抑制率最高达90.77%,细胞凋亡率49.98%,和其余联合组、相同浓度单用组相比均显著提高(P<0.05);吉非替尼同步联用化疗(紫杉醇+顺铂)时,细胞增殖抑制率最高为70.55%,和相同浓度化疗单用时(70.28%)相比,差异无统计学意义(P>0.05),细胞凋亡率26.23%,和相同浓度化疗单用时(27.83%)相比降低(P<0.05);先吉非替尼后序贯化疗(紫杉醇+顺铂)时,细胞增殖抑制率最高为58.79%,凋亡率12.36%,和相同浓度单用时相比,均降低(P<0.05)。3.对于EGFR突变型HCC827细胞,吉非替尼同步联用化疗(紫杉醇+顺铂)时,细胞增殖抑制率最高为89.70%,细胞凋亡率54.66%,和其余联合组、相同浓度单用组相比均显著提高(P<0.05);先化疗(紫杉醇+顺铂)后序贯吉非替尼应用时,细胞增殖抑制率最高为83.11%,细胞凋亡率50.96%,和先吉非替尼后序贯化疗组、相同浓度单用组相比均提高(P<0.05);先吉非替尼后序贯化疗(紫杉醇+顺铂)时,细胞增殖抑制率最高为65.39%,细胞凋亡率24.77%,和相同浓度单用时相比,均降低(P<0.05)。结论:1.吉非替尼小剂量时即可对HCC827细胞(EGFR突变型)产生增殖抑制及诱导凋亡效应,大剂量时对A549细胞(EGFR野生型)亦可产生增殖抑制及诱导凋亡效应,前者对吉非替尼的敏感性约为后者的183倍。2.对于A549细胞(EGFR野生型),先化疗(紫杉醇+顺铂)后序贯吉非替尼的用药方式对细胞的增殖抑制率和诱导凋亡率最高;吉非替尼同步联用化疗(紫杉醇+顺铂)的用药方案和单用组相比没有优势;先吉非替尼后序贯化疗(紫杉醇+顺铂)的用药方式和单用组相比反而降低了细胞增殖抑制率和凋亡率。3.对于HCC827细胞(EGFR突变型),吉非替尼同步联用化疗(紫杉醇+顺铂)、先化疗(紫杉醇+顺铂)后序贯吉非替尼的用药方式均可明显提高细胞增殖抑制率和凋亡率,但吉非替尼同步联用化疗(紫杉醇+顺铂)的方式提高更明显,两者相比具有统计学差异(P<0.05);先吉非替尼后序贯化疗(紫杉醇+顺铂)的用药方式和单用组相比反而降低了细胞增殖抑制率和凋亡率。
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