【摘 要】
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11α-羟基-雄甾-4-烯-3,17-二酮（11α-OHAD,11 α-hydroxyandrost-4-ene-3,17-dione）被广泛应用于商业化生产类固醇、避孕药、醛固酮受体阻断剂及其它临床甾体药物等,是重要的甾体激素类药物中间体。目前,生产11α-OH AD主要是通过Cl1α位的羟基化反应,在雄甾-4-烯-3,17-二酮（AD,androst-4-ene-3,17-dione）甾体母核
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11α-羟基-雄甾-4-烯-3,17-二酮（11α-OHAD,11 α-hydroxyandrost-4-ene-3,17-dione）被广泛应用于商业化生产类固醇、避孕药、醛固酮受体阻断剂及其它临床甾体药物等,是重要的甾体激素类药物中间体。目前,生产11α-OH AD主要是通过Cl1α位的羟基化反应,在雄甾-4-烯-3,17-二酮（AD,androst-4-ene-3,17-dione）甾体母核的 C11α位引入一个羟基;生产AD则主要是通过分枝杆菌生物转化植物甾醇以实现甾药中间体的积累。本课题旨在筛选出能高效羟化AD生成11α-OH AD的菌株,将其与AD生产优良菌株Mycobacterium neoaurum TCCC 11028（MNR M3 △ksdD）建立混菌转化工艺,实现从廉价的植物甾醇到重要甾体药物中间体11α-OH AD的一步转化,达到提高目标产物产量的目的。本文选取工业上常用于C11α位羟基化反应的四株菌对AD进行羟基化反应,其中赭曲霉CICC 41473表现出更好的效果,产物生成率最高,达到93.4%且转化周期最短,副产物率仅为0.7%。与能够侧链降解植物甾醇的分枝杆菌TCCC 11028建立混菌转化工艺,构建出双菌顺序转化、双菌同时转化、双菌混合培养与转化三种方案,双菌混合培养与转化减少了赭曲霉对数培养的过程,大幅缩短发酵周期,较顺序转化方案产物生成率相差不大,为64.1%,确定为混菌转化植物甾醇的最佳方案。基于对分枝杆菌TCCC 11028与赭曲霉CICC 41473混菌转化工艺进行条件优化,确定了混菌发酵转化植物甾醇生成11α-OHAD的最佳转化条件:底物浓度为2 g/L,添加0.2 g/L的生物素,分枝杆菌和赭曲霉的最适接种量分别为8%（50 mL/250 mL）和1.0 × 106个/mL,30℃,转速200 r/min,羟丙基-β-环糊精（HP-β-CD）为反应介质,目标产物11α-OHAD的生成率可达76.5%,较优化前提高了约12.4%,转化时间为6 d。与单菌培养体系相比,混菌发酵的产物生成率提高了约15.5%且缩短了发酵周期,特别是第二种菌的加入促进植物甾醇向11α-OH AD生成的方向进行,解除了部分产物抑制作用。初步推断混菌发酵体系中两种微生物（分枝杆菌和赭曲霉）之间的关系存在协同代谢作用。经过144 h的转化,混菌发酵中间产物生成率达到84.1%,较单菌培养（67%）提高了 17.1%。
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