肿瘤转移是导致乳腺癌病人死亡的最主要原因之一,其机制仍有待于进一步研究。低氧微环境是实体瘤的关键标志性事件之一,而低氧诱导因子（HIF）作为低氧响应性转录因子,在重塑细胞外基质,促进上皮-间充质转化（EMT）,促进乳腺癌细胞浸润和转移到肺部的过程中发挥了至关重要的作用。除了在转录水平上调控数千个靶基因外,低氧微环境还会影响转录后调控,包括pre-mRNA的选择性剪切。据报道,超过95%的人类基因都经历了可变剪切,这可以产生编码具有不同甚至相反功能的蛋白质的mRNA。然而,低氧是否以及如何通过选择性剪切事件影响癌症转移,在很大程度上尚不清楚。甲基-CPG结合结构域（MBD）家族蛋白是DNA甲基化识别和读取的主要候选蛋白。我们之前报道过MBD2通过下调糖酵解途径抑制人成纤维细胞向诱导多能干细胞的重编程。MBD2基因编码三种亚型,包括MBD2a、MBD2b和MBD2c,其中MBD2a和MBD2c是研究最多的剪切变体。MBD2a和MBD2c在人类多能干细胞的自我更新和成纤维细胞的重编程中发挥不同的作用。然而,关于MBD2c在肿瘤发生或转移中的功能作用知之甚少。我们的研究发现,低氧微环境抑制了 MBD2的剪切,有利于其长的剪切体MBD2a的累积,以及其短的剪切体MBD2c的减少,从而促进乳腺癌的转移。接下来,我们进一步解析了这个过程中的奇妙机制:低氧微环境是通过低氧诱导因子HIF-1的活化来增强MBD2a的累积,而这种累积是剪切因子SRSF2依赖的,低氧抑制了 SRSF2的表达从而极大地降低了 MBD2的剪切,导致MBD2a的累积以及MBD2c的降低。RNA-seq以及ChIP-qPCR结果表明MBD2a和MBD2c通过结合FZD1启动子区域的CpG岛,调控FZD1的表达,进而影响上皮间质转化,最终调控肿瘤转移。更有意义的是,我们进一步利用乳腺癌病人的临床样品揭示了 MBD2a和MBD2c的表达与肿瘤转移能力和恶性程度具有明显相关性,前者呈正相关,后者呈负相关,这说明MBD2的这两种剪切体在乳腺癌的转移中发挥着相反的作用。我们的研究揭示了肿瘤转移的新的机制,也建立了 MBD2剪切和肿瘤转移之间的新的联系,从而为靶向乳腺癌恶性转移提供了潜在的治疗靶点。