【摘 要】
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通过物理包裹或化学键合的方式将小分子光敏剂与载体结合成纳米药物输送体系,可以克服小分子光敏剂缺乏肿瘤选择性和水溶性差等问题,提高光动力治疗(Photodynamic therapy,PDT
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通过物理包裹或化学键合的方式将小分子光敏剂与载体结合成纳米药物输送体系,可以克服小分子光敏剂缺乏肿瘤选择性和水溶性差等问题,提高光动力治疗(Photodynamic therapy,PDT)效果。同时由于肿瘤的异质性等原因,单独的光动力治疗并不能完全达到令人满意的治疗效果,因此根据不同疗法的机制,将光动力疗法与其他治疗方法联合使用,进而提高抗肿瘤效果。本论文选用可降解并具有良好生物相容性的聚(L-谷氨酸)(poly(L-glutamic acid),PLG)为载体,构建能够增强光动力治疗效果的卟啉纳米粒子;并在此基础上结合血管靶向疗法构建纳米药物输送体系用于肿瘤组织的协同治疗。具体如下:(1)以可生物降解的PLG为载体,分别将光敏剂5-(4-氨基苯基)-10,15,20-三苯基卟啉(TPP-NH2)通过物理包裹和共价结合方式制备两类卟啉纳米粒子,改善小分子光敏剂缺乏肿瘤选择性和水溶性差的问题。其中,通过共价结合TPP-NH2方式制备的卟啉纳米粒子可以很好地中断TPP-NH2之间的π-π堆积,避免光敏剂聚集来抑制淬灭效应,而通过物理包裹TPP-NH2方式制备的卟啉纳米粒子,由于TPP-NH2的刚性结构及其疏水性π-π堆积作用,物理包裹容易使TPP-NH2倾向于彼此聚集引起淬灭,降低其PDT效果。细胞实验表明,孵育PT的细胞内,TPP-NH2具有更强的荧光强度和活性氧生成能力,对肿瘤细胞有更好的抑制作用。(2)为了显著增强肿瘤治疗效果,改善单一治疗手段的弊端,在上一体系的基础上,PLG被分别化学键合光敏剂TPP-NH2和血管阻断剂康普瑞汀(Combretastatin A-4,?CA4)以制备纳米粒子PT(PLG-graft-TPP-NH2)和PC(PLG-graft-CA4),用于构建纳米药物输送体系,实现光动力治疗和血管靶向治疗的协同治疗。在这种设计的纳米级药物输送体系中,药物的溶解度和纳米粒子的内吞能力均得到增强。当纳米粒子被肿瘤细胞摄取时,PT和PC将分别释放TPP-NH2和CA4。在激光照射下,释放的TPP-NH2主要通过产生细胞毒性的单线态氧杀死边缘肿瘤细胞,而释放的CA4通过阻塞血管在肿瘤中心区域引起坏死。体内和体外实验表明,与单一疗法相比,该药物输送体系表现出更令人满意的抗增殖作用。
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