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本论文以17β-雌二醇为起始原料,发展了三条简洁、高效、单一区域选择性地合成2-甲氧基雌二醇(2-ME)的路线,为实验室后续工艺生产研究及活性衍生物合成奠定了基础。具体研究内容如下:路线一:基于苯酚邻位甲酰化反应合成2-ME在EtMgBr的催化下,17β-雌二醇与多聚甲醛发生邻甲酰化反应,可以单一区域选择性地得到2-甲酰基雌二醇(B-6)。随后,用甲氧基甲基(MOM)保护化合物B-6结构中3,17-位双羟基,得到2-甲酰基-3,17-双(MOMO)雌二醇(B-7)。化合物B-7在间氯过氧苯甲酸(m-CPBA)的作用下发生Dakin氧化后,再在NaOH水溶液中进行水解,得到2-羟基-3,17-双(MOMO)雌二醇(B-9)。化合物B-9中的2-位羟基可以在强碱性条件下与Me2SO4发生甲基化反应,得到2-甲氧基-3,17-双(MOMO)雌二醇(B-10)。最后,在6MHCl/THF体系中脱除化合物B-10中的MOM保护基,得到目标产物2-ME。路线共计六步,总收率为45%。路线二:基于过渡金属催化的苯酚邻位C-H键活化羟基化反应合成2-ME首先,在K2CO3存在下,17β-雌二醇与NMe2COCl在MeCN中剧烈回流反应,生成3-二甲基氨基甲酰氧基雌二醇(B-13)。化合物B-13结构中的二甲基氨基甲酰氧基(NMe2COO-)是一个很好的导向基团,在此基团的导向作用下,以[RuC12(p-cymene)]2为催化剂,PhI(OAc)2为氧化剂,三氟甲磺酸/三氟甲磺酸酐(TFA/TFAA)为羟基源和共溶剂,可以将羟基单一区域选择性地引入到化合物B-13的2-位,得到2-羟基-3-二甲基氨基甲酰氧基雌二醇(B-14)。随后,在强碱性条件下,用Me2SO4对化合物B-14的2-位羟基进行甲基化,得到2-甲氧基-3-二甲基氨基甲酰氧基雌二醇(B-15)。最后,用水合肼脱除化合物B-15中的导向基,得到目标产物2-ME。路线共计四步,总收率为51%。路线三:基于过渡金属催化的苯酚邻位C-H键活化甲氧基化反应合成2-ME首先,以K3PO4为碱,2-吡啶甲酸为配体,CuI为催化剂,17β-雌二醇与2-溴吡啶在DMSO中发生Ulmann缩合反应,生成3-(2-吡啶氧基)雌二醇(B-16)。化合物B-16中的2-吡啶氧基基团是一个很好的导向基,在此基团的导向作用下,以Pd(OAc)2为催化剂,PhI(OAc)2为氧化剂,MeOH为甲氧基源和溶剂,可以将甲氧基单一区域选择性地引入到化合物B-16的2-位,生成2-甲氧基-3-(2-吡啶氧基)雌二醇(B-18)。随后,用m-CPBA将化合物B-18结构中的吡啶基团氧化成吡啶氮氧化物基团后,由于吡啶氮氧化物基团中氮原子上正电荷强吸电子作用的影响,使得在NaOMe/MeOH体系中,甲氧基负离子可以很容易地对吡啶氮氧化物基团的2-位进行亲核取代。此亲核取代过程导致吡啶导向基团从化合物B-18结构中脱除,生成目标产物2-ME。路线共计三步,总收率为60%。相反,当用文献报道的TfOMe-NaOMe/MeOH体系脱除化合物B-18结构中的吡啶导向基团时,TfOMe会不可避免地将化合物B-18结构中的17-OH甲基化,导致不能够得到理想产物2-ME。很显然,我们发现了 m-CPBA-NaOMe/MeOH体系脱除吡啶导向基团的新方法,此方法非常适用于含羟基的底物。