艾滋病(acquired immunodeficiency syndrome, AIDS)是由人免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus, HIV)感染引起的一类传染性疾病。CRF07-BC是中国特有的HIV-1重组毒株,首先在四川和新疆静脉吸毒人群中检出,并成为中国主要流行毒株,占到全部感染人群的50%以上。从发现至今,CRF07-BC在中国流行时间超过十年,其流行呈逐步扩大态势。跟其他HIV-1病毒一样,CRF07-BC的感染是从病毒进入开始的,在病毒颗粒表面,HIV表面糖蛋白(ENV)以高能态的gp120/gp41三体复合物形式存在。当病毒感染靶细胞时,首先是HIV的包膜糖蛋白gp120与靶细胞表面的CD4受体分子结合,gp120构象发生变化,暴露出与辅助受体结合的位点,进而与CCR5或CXCR4等辅助受体结合。辅助受体的结合导致gp120与gp41的剥离,gp41构象发生改变,其融合肽插入到靶细胞的细胞膜中,接着gp41形成六股α-螺旋束将病毒膜和靶细胞膜拉进,发生膜融合,最终导致HIV进入靶细胞内。HIV gp41跨膜糖蛋白在HIV融合过程中起着关键作用,gp41有三个主要功能结构域：胞外结构域、跨膜结构域和胞内结构域。其主要功能是由胞外结构域介导完成的。本研究中,我们解析了CRF07-BC gp41胞外结构域核心的晶体结构,通过结果分析我们发现,CRF07-BC gp41的结构跟B亚型的结构整体上非常相似,但是在表面电荷和亲水性方面有明显的不同。通过序列比对,我们发现在HIVgp41HR2中部有一个高突变区,定点突变实验和细胞融合实验表明,高突变区对在介导病毒细胞融合方面具有重要的功能；并且在病毒侵入过程中,高突变区氨基酸可能发生构象的变化(loop-螺旋),这对侵入的发生时至关重要的。因此,我们提出了自然状态下gp41的存在形式,并且修正了gp41介导的融合模型。通过对高突变区域的结构分析发现,CRF07-BC gp41功能的实现,不仅仅受到单一氨基酸的影响,还受到临近的氨基酸的影响,所以在药物设计的时候,不应该仅仅考虑药物的单氨基酸靶点,也应该考虑药物作用的微环境。针对HIVgp41具有协同效应的多个氨基酸或者局部微环境作为靶点的药物将大有作为。马传染性贫血病毒(EIAV)同属于逆转录病毒科慢病毒属,能感染马属动物,分布极其广泛。20世纪70年代,中国农科院哈尔滨兽医研究所成功研制了马传染性贫血白细胞减毒活疫苗,这是迄今为止在世界上唯一大规模应用的慢病毒疫苗。EIAV和HIV同属于慢病毒,其在病毒结构、基因组成、生活周期和感染特征方面非常相似。因此,EIAV减毒活疫苗是研究开发HIV疫苗非常好的模型。本研究中,我们解析了EIAV gp45的结构,gp45结构跟HIV和SIVgp41非常相似,HR1在内HR2在外形成稳定的六螺旋束结构。但是gp45的等电点(pI)更低,酸性更强。EIAV gp45同目前结构得到解析的长度最长HIV gp41(PDB:2X7R)一样,在HR1N端呈现一个开放的构象。但是,gp45的开口更大,形成口袋状。在“口袋”里面是排列有序的溶剂分子,数目很多。Gp45这些沿中心轴排列的溶剂分子(水分子)是非常独特的,在HIV gp41的中轴上,仅仅发现三个水分子。并且gp45的堆叠明显的比gp41松散,这可能与gp45中心的水分子有关。同时,我们解析了EIAV疫苗株gp45的晶体结构。EIAV疫苗株gp45的结构跟野生型的非常相似,仅仅在505位上由缬氨酸/异亮氨酸(野生株)突变为苏氨酸(疫苗株)。突变位点在HR2的d位,突变的发生导致gp45稳定性的降低,这可能也是疫苗株具有免疫效果的重要原因。不仅如此,我们对上述两个发现展开联合应用,希望对HIV疫苗的开发和研究有所启示。利用gp45疫苗株稳定性降低融合能力不变的标准,我们对HIVgp41HRl和HR2的a、d位进行定点突变筛选。在单一位点突变中,我们并未发现符合标准的突变体。鉴于HR2高突变区中多个突变可能存在互补性,通过结构分析,我们将对可能存在互补的氨基酸进行筛选。本研究,不仅阐述了EIAV疫苗株的一种可能的免疫机制,同时尝试将这种免疫机制在HIV中加以利用,这将为HIV疫苗研究提供一种新的思路。本研究中图72幅,表20个,参考文献160篇。