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糜烂性毒剂和神经性毒剂作为化学战剂的两大类,对国家、环境和人的健康安全造成了重大威胁。芥子气（HD）是糜烂性毒剂的典型代表,皮肤暴露芥子气导致的糜烂损伤一般按照烧烫伤处理,需使用抗生素、抗氧化、消炎、抗菌等药物对症治疗,临床治疗上存在药效时间短需反复给药,药效单一、需多种药物联合使用的问题。因此研究具有缓释性能的多功能的复合药物具有重要意义。本文基于多孔金属有机框架（MOFs）材料Bio-MOF-13和medi-MOF-1制备了两种缓释型治疗HD皮肤染毒损伤复合药物,并对其进行了相关表征及生物评价工作。神经性毒剂主要有沙林、塔崩、维埃克斯和索曼等,其进入人体内可以使体内的乙酰胆碱酯酶（ACh E）失活进而使人中毒,目前常用氯解磷定（2-PAM）解毒剂进行治疗,但目前临床施药方法很难维持持续稳定的血药浓度且药物不能有效穿越血脑屏障,无法恢复神经中枢系统中的ACh E活性。为解决此问题本课题组前期设计合成了两种多孔缓释型复合药物（2-PAM@MCM-41）-LINKER-ACh E和2-PAM@VB1-MIL-101-NH2（Fe）,本文对其进行了相关表征和生物评价工作。主要取得如下研究成果:1、对于芥子气导致的皮肤糜烂慢性损伤的治疗,细菌感染和细菌生物膜的形成对糜烂伤口的愈合是致命性的。本文以具有抗菌功能的多孔金属有机框架化合物Bio-MOF-13为载药材料,利用Bio-MOF-13表面的氨基与丁二酸酐反应对其表面羧基化合成了Bio-MOF-13-COOH,其在p H6.0的去离子水中显负电性,在p H 6.0去离子水中将临床治疗芥子气毒性损伤的抗菌消炎药物头孢唑林钠（Ancef）负载到Bio-MOF-13-COOH孔道中,后将在p H 9.0以下带正电的具有细菌生物膜清除功能的碱性蛋白酶（Alcalase 2.4 L FG）通过静电作用负载到材料表面,成功合成了复合药物Alcalase（Ancef@Bio-MOF-13-COOH）。通过IR、P-XRD、SEM、BET、Zeta电势、粒径分析对复合药物进行了表征测试。实验测得复合药物对Ancef的载药率为17.0 wt%,对Alcalase蛋白酶的负载率为20.6 wt%。对复合药物表面修饰的Alcalase蛋白酶活性进行了测定,与游离Alcalase蛋白酶活性相比降低了9.8%。考察了复合药物在不同p H模拟体液PBS缓冲液中的Ancef药物释放情况,30 h后在p H 4.0、p H 6.0和p H 7.4的PBS溶液中药物释放分别为85.8%、82.2%和64.0%,复合药物表现出偏酸性环境中药物快速释放,偏碱性环境中药物释放缓慢的p H响应性释药特点。糜烂皮肤炎症部位偏酸性,随着炎症减缓p H逐渐恢复中性,因而可实现药物的按需释放。采用豚鼠为生物模型,芥子气进行皮肤染毒,复合药物对糜烂皮肤进行涂抹治疗,复合药物表现出良好的促进糜烂皮肤愈合的效果。2、本章以由药物分子姜黄素为有机连接体、Zn2+为金属节点连接而成的金属有机框架（MOFs）化合物medi-MOF-1为基材,采用向medi-MOF-1悬浮液中依次加入多巴胺（PA）、Ag NO3,使PA在MOFs材料表面自聚形成聚多巴胺（PDA）、Ag NO3被PDA的酚羟基原位还原为具有广谱抗菌性能的银纳米颗粒（Ag NPs）。然后再加入具有亲水性能的PEG衍生物聚乙二醇胺,使其氨基与PDA的酚羟基反应进行共价连接用以改善姜黄素水溶性差的问题,制备出了复合药物PEG@Ag NPs@PDA@medi-MOF-1。对复合药物进行了IR、P-XRD、BET、SEM、粒径分析表征测试。考察了复合药物在不同p H磷酸缓冲液（PBS）中的分解情况,在p H 7.4、p H 6.0和p H 4.0的PBS中,300 h后可分别释放姜黄素11.02%、9.35%和8.01%。探究了复合药物对豚鼠皮肤染毒芥子气导致糜烂损伤的治疗效果。皮肤染毒后随着时间的增加,相对于染毒未治疗组,使用复合药物进行涂抹治疗组的皮肤糜烂范围小,在救治第三天后糜烂范围明显缩小并出现结痂,第五天后皮肤基本恢复正常。复合药物表现出良好的促进糜烂皮肤愈合的效果。3、基于本课题组前期研究工作,对复合药物（2-PAM@MCM-41）-LINKER-ACh E进行了IR和SEM-EDS表征。对复合药物在合成后修饰过程中2-PAM的损失进行了核算。测定了2-PAM@MCM-41对2-PAM的载药率为28.2 wt%,在2-PAM@MCM-41修饰LINKER合成（2-PAM@MCM-41）-LINKER的过程中,2-PAM没有泄露损失。在进一步修饰乙酰胆碱酯酶（ACh E）合成（2-PAM@MCM-41）-LINKER-ACh E的过程中,2-PAM损失3.9%,此时复合药物对2-PAM的载药率为21.1 wt%。对复合药物进行小鼠染毒神经性毒剂沙林的治疗性能评价,在小鼠灌胃2.16mg/kg沙林后,阿托品辅助下复合药物进行灌胃救治,24 h内小鼠全部存活,而染毒后不予治疗组全部死亡。测定了小鼠体内ACh E复活率,治疗组ACh E活性明显高于染毒后不予治疗组,其ACh E复活率在120 min时可达79.9%。复合药物在接触神经性毒剂沙林后,门控阀门ACh E被打开,2-PAM缓慢持续释放,有效解决了因2-PAM过少不能有效复活ACh E活性及2-PAM过量抑制体内ACh E活性的问题。复合药物通过门控释药达到按需释药的目的,有望有效解决神经性毒剂中毒治疗中血药浓度较难控制的问题,为治疗提供了一种更为简便的方法。4、基于本课题组前期研究工作,对复合药物2-PAM@VB1-MIL-101-NH2（Fe）的脑靶向功能进行了验证。采用异硫氰酸荧光素（FITC）对复合药物进行荧光标记,通过心脏显微注射荧光标记复合药物,共聚焦显微镜观察斑马鱼脑部荧光效果,结果表明注射连有脑靶向官能团VB1的荧光标记复合药物FITC-VB1-MIL-101-NH2（Fe）的斑马鱼脑部有明显荧光,说明复合药物有良好脑靶向功能。为了进一步验证脑靶向功能,采用小鼠为生物模型,通过灌胃神经性毒剂沙林尾部静脉注射复合药物,在特定时间测定小鼠脑部ACh E活性,通过与注射未连接脑靶向官能团VB1复合药物2-PAM@MIL-101-NH2（Fe）对比,注射连有脑靶向官能团VB1的复合药物2-PAM@VB1-MIL-101-NH2（Fe）的小鼠脑部ACh E活性明显高,4.75 h后其脑部ACh E复活率可达88.9%,说明复合药物可成功穿越血脑屏障。该复合药物有良好缓释性能的同时有很好的脑靶向功能,可有效解决神经性毒剂中毒使用2-PAM救治中存在的血药浓度较难控制及药物无法跨越血脑屏障的问题。