【摘 要】
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背景:成体造血起源于早期胚胎发育,是由一群具有自我更新及分化能力的造血干细胞(Hematopoietic stem cell,HSC)分化而来的。当受到外界刺激后,HSC被激活并增殖分化成下游各个谱系。造血干细胞的发育过程受到多种转录因子及信号通路的精密调控,任何调控失衡都将导致严重的发育缺陷或者血液疾病。其中,转录因子RUNX1在造血发育过程中起着重要的作用。近些年临床研究发现在癌症疾病,特别是
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背景:成体造血起源于早期胚胎发育,是由一群具有自我更新及分化能力的造血干细胞(Hematopoietic stem cell,HSC)分化而来的。当受到外界刺激后,HSC被激活并增殖分化成下游各个谱系。造血干细胞的发育过程受到多种转录因子及信号通路的精密调控,任何调控失衡都将导致严重的发育缺陷或者血液疾病。其中,转录因子RUNX1在造血发育过程中起着重要的作用。近些年临床研究发现在癌症疾病,特别是在人源白血病疾病中,相对于正常细胞,野生型RUNX1的表达量呈现不同程度地升高。近期有研究报道,使用化学药物抑制RUNX1表达会导致白血病细胞的生长阻滞,且过表达野生型RUNX1导致白血病细胞数量剧增。虽然研究发现白血病细胞异常高表达野生型RUNX1,但异常高表达的野生型RUNX1如何影响白血病细胞的潜在机制仍不清楚。目的:基于以上背景,本研究重点针对异常表达的野生型转录因子RUNX1对白血病细胞生长功能的影响展开研究,希望对RUNX1在白血病疾病中的作用进行进一步地阐述,且对临床疾病的用药有一定的提示作用。方法:本研究利用公共数据库中下载的RNA-seq、Ch IP-seq等数据进行生物信息学分析,对人源白血病细胞THP-1对于正常细胞CD34+的差异基因进行全面的生物学通路研究;进而借助载体构建、慢病毒转染等分子生物学手段,对正常细胞CD34+和白血病细胞THP-1进行RUNX1的敲降和过表达;通过对RUNX1异常表达导致正常细胞CD34+和白血病细胞THP-1中的表型进行分析,结合生物信息学分析得到的生物学通路进行验证;随后通过流式分析、克隆形成能力等细胞生物学手段对RUNX1影响白血病细胞的生物学途径进行进一步的探究;最后在富集出的通路中筛选出主要影响的基因,对RUNX1影响白血病细胞的潜在机制进行深入探索。结论:本研究发现RUNX1影响白血病细胞的生长主要通过以下两个途径:RUNX1促进细胞增殖能力和影响细胞分化潜能。通过筛选及验证发现CENPE基因是RUNX1直接潜在的调控基因。在拯救实验中,过表达CENPE可以拯救RUNX1缺失导致的细胞数量下降的表型。此外,CENPE通过促进细胞增殖能力来拯救白血病细胞生长数量。本研究发现RUNX1通过上调CENPE基因表达,从而促进白血病细胞的生长优势。
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