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研究背景心房颤动（atrial fibrillation,AF）简称房颤,是最常见的持续性心律失常,患者易患栓塞性中风的风险增加,死亡率高于窦性心律。非瓣膜性心房颤动（nonvalvular atrial fibrillation,NVAF）是指没有机械假体心脏瓣膜或通常由风心病引起得中度至重度二尖瓣狭窄的心房颤动,它是缺血性脑卒中的重要独立危险因素,可使脑卒中的发病率增加6倍。目前指南提出对于存在血栓栓塞风险增高的AF患者推荐口服抗凝药物治疗,过去华法林的应用能够明显降低AF患者卒中的风险。然而,由于食品和药物的相互作用,需要频繁的凝血监测和剂量调整,这使得许多患者在临床实践中难以使用此类药物。近年来在随机对照试验中,新型口服抗凝药物（novel oral anticoagulants,NOACs）利伐沙班和达比加群与华法林相比因其在疗效上的非劣效性和在安全上的优效性而被批准用于AF的卒中预防。此外,不需要进行抗凝监测,药物和食物的相互作用明显减少也改变了AF卒中预防的应用前景。抗凝最令人担忧的是出血,特别是对于高出血风险的NVAF患者,2010年,欧洲心脏病学会针对AF的治疗指南首次引入了HAS-BLED出血风险评估程序,HAS-BLED评分≥3分的AF患者具有高出血风险。目前已经有很多关于NOACs利伐沙班和达比加群与华法林治疗AF疗效性和安全风险方面的对比分析,然而这些研究没有专门对高出血风险的NVAF患者进行专门分析。且只包含了相对较少的亚洲患者,尤其是处于东亚地区的中国人。而在临床实际工作中,合并多种并发症的NVAF患者往往有高出血的风险。因此本研究专门对高出血风险NVAF患者这一东亚人群进行对比分析。研究目的旨在比较NOACs利伐沙班和达比加群与华法林治疗高出血风险NVAF患者的疗效性和安全风险。研究方法这个研究和设计的数据来源于郑州大学第一附属医院心内科（包含两个CCU）2016-05-31至2019-05-31的住院患者,按照纳入排除标准选取高出血风险NVAF患者。定义1.主要疗效终点为卒中（包括缺血和出血性）和非中枢性栓塞的复合终点。次要疗效终点为全因死亡和心肌梗死（myocardial infarction,MI）。2.主要安全风险终点为致命出血和关键器官出血的复合终点。分为三个研究组,利伐沙班组、达比加群组和华法林组。对纳入研究的每个患者进行为期730天（除发生全因死亡外）的临床随访,随访的方式包括查询患者住院病例、相关检验检查、医嘱和电话联系,记录服药期间所发生的全因死亡、卒中、MI、系统栓塞、致命和关键器官出血的相关终点事件。排除掉失访、未坚持按照医嘱服药、改服用其它类型的抗凝药后纳入787例口服利伐沙班、514例口服达比加群、459例口服华法林共1760例高出血风险（HASBLED评分≥3分）NVAF的住院患者。采用SPSS25.0统计软件处理数据。主要疗效终点采用非劣效性检验的方法,确定非劣效性界值为1.46,单侧α水平为0.025。利用多因素Cox比例风险模型计算风险比（hazard ratio,HR）、置信区间（confidence interval,CI）和P值,采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线,并行logrank检验进行生存分析。P≤0.05认为差异具有统计学意义。研究结果1.利伐沙班vs华法林主要疗效终点出现在利伐沙班组的104例（13.2%）患者和华法林组的88例（19.2%）患者,利伐沙班组的HR为0.681（95%CI:0.512-0.906;非劣效性P＜0.001）。利伐沙班组49例（6.23%）患者和华法林组55例（11.98%）患者出现安全性终点,利伐沙班组的HR为0.469（95%CI:0.314-0.702;P＜0.001）。主要次级疗效终点利伐沙班组发生全因死亡的患者28例（3.56%）,华法林组为22例（4.79%）,利伐沙班组的HR为0.760（95%CI:0.435-1.329;P=0.336）,利伐沙班组发生MI的患者有32例（4.07%）,华法林组为26例（5.66%）,利伐沙班组的HR为1.940（95%CI:0.495-1.069;P=0.254）。2.达比加群vs华法林主要疗效终点出现在达比加群组的81例（15.8%）患者和华法林组的88例（19.2%）患者,达比加群组的HR为0.876（95%CI:0.646-1.189;非劣效性P＜0.001）。主要安全终点发生在达比加群组36例（7.00%）患者和华法林组55例（11.98%）患者,达比加群组的HR为0.627;95%CI:0.405-0.901;P=0.037)。主要次级疗效终点达比加群组发生全因死亡的患者有26例（5.06%）,华法林组为22例（4.79%）,达比加群组的HR为1.195（95%CI:0.669-2.136;P=0.547）,达比加群组发生MI的患者有31例（6.03%）,华法林组为26例（5.66%）,达比加群组的HR为1.042（95%CI:0.619-1.755;P=0.877）。3.达比加群vs利伐沙班主要疗效终点发生在达比加群组为81例（15.76%）,利伐沙班组为104例（13.21%）,利伐沙班组的HR为0.860（95%CI:0.637-1.162;P=0.327）。主要安全风险终点发生在达比加群组有36例（7.00%）,利伐沙班组有49例（6.23%）,利伐沙班组的HR为0.801（95%CI:0.512-1.255;P=0.333）。主要次要疗效终点达比加群组发生全因死亡的患者有31例（6.03%）,利伐沙班组为28例（3.56%）,利伐沙班组的HR为0.725（95%CI:0.425-1.238;P=0.239）,达比加群组发生MI的患者有31例（6.03%）,利伐沙班组为32例（4.07%）,利伐沙班组的HR为0.668（95%CI:0.405-1.102;P=0.114）。研究结论1.在高出血风险非瓣膜性房颤患者中,利伐沙班和达比加群在预防卒中和非中枢性栓塞方面均不劣于华法林。利伐沙班和达比加群在减少致命和关键器官出血方面均优于华法林。2.在高出血风险非瓣膜性房颤患者中,达比加群在预防卒中和非中枢性栓塞方面和利伐沙班没有明显差异。在减少致命和关键器官出血方面,达比加群和利伐沙班也没有明显差异。