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目的：丙泊酚(propofol)是一快速强效麻醉性镇静药物,应用时具有起效快、苏醒恢复迅速且完全、持续输注无蓄积等优点,迅速成为临床麻醉中镇静药物的首选,广泛应用在麻醉诱导、麻醉维持及ICU镇静[1],但研究发现其需求量和镇静效应在个体间存在较大差异[2],丙泊酚静脉给药后主要在肝脏通过尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶(UDP-glucuronosyl tansferase,UGTs)尤其是UGT1A9酶代谢成为无活性产物后排出体外[3,4],UGT1A9基因存在多态性现象,部分与酶活性及酶含量相关[5],有研究提示,不同个体间药物代谢产生差异的基础可能是UGT1A9基因多态性[6,7]UGT1A91399C>T多态性位点是目前已发现的可能影响UGT1A9酶活性且突变率较高的多态性位点,此位点突变是否会造成酶含量或酶活性的改变,进而造成丙泊酚药代动力学差异,而间接造成丙泊酚镇静效应的个体差异,尚不可知。因此,本研究旨在探讨代谢酶UGT1A91399C>T多态性对良性乳腺肿块切除术女性患者停止靶控输注丙泊酚后,患者意识恢复期丙泊酚镇静效应个体差异的影响,为临床麻醉中制定合理的用药方案提供理论依据,为实现以基因为导向的个体化用药提供实验依据。
方法：⑴选择于郑州大学第一附属医院择期行良性乳腺肿块切除手术女性患者91例,ASA I或II级,年龄20.50岁,体重指数在正常范围(14±20％)。术前常规检查心、肝、肺、肾功能均无异常,排除标准:有吸烟、酗酒史、严重精神病史、糖尿病、内分泌功能紊乱、严重心血管疾病、肾脏病、肝脏病史、近期使用过肝药酶诱导剂或抑制剂、长期服用镇静催眠药物的患者。根据UGT1A91399C>T基因型检测结果将患者分为1399 C/C(野生型纯合子)1399 C/T(突变型杂合子)1399 T/T(突变型纯合子)三组。此研究设计经郑州大学第一附属医院伦理委员会同意,所有患者了解试验过程并均签署知情同意书后纳入本试验。⑵所有患者采用统一的全凭静脉麻醉方法,丙泊酚应用靶控输注(TCI)给药模式,麻醉诱导时丙泊酚血浆靶控浓度为3μg/ml,待患者意识消失后静脉注射瑞芬太尼和顺式阿曲库铵,置入喉罩并机械通气;术中所有患者丙泊酚均以血浆靶控浓度3μg/ml维持,间断静脉注射顺式阿曲库铵,持续静脉输注瑞芬太尼进行麻醉维持;手术结束前30min和5min分别停用顺式阿曲库铵和瑞芬太尼,手术结束时停止丙泊酚的靶控输注,静脉注射阿托品和新斯的明进行肌松药的拮抗,同时对患者进行丙泊酚镇静效应的评估,待其神志清醒并且自主呼吸恢复良好后拔除喉罩。⑶观察并记录停止丙泊酚靶控输注至患者警觉-镇静评分(OAA/S)达到4分的时间、BIS值和效应室浓度,患者意识恢复时(BIS>80)的时间和效应室浓度,以此作为评价停止丙泊酚靶控输注后患者意识恢复期其镇静效应的指标。⑷术前抽取患者外周静脉血1ml,采用DNA提取试剂盒提取基因组DNA,采用聚合酶链反应(polymerase chain reaction,PCR)及直接测序技术,对UGT1A91399C>T多态性位点进行检测分析。⑸实验数据采用SPSS17.0软件进行分析,各组计量资料采用均数±标准差(-ⅹ±s)表示,以x2验检测等位基因和基因型分布是否符合}Hardy-Weinberg平衡;ⅹ2检验或Fishers精确概率法检测不同种族间基因多态性的分布差异;多组间数据进行单因素方差分析(ANOVA),各组间比较采用LSD法。不同基因型组间丙泊酚镇静效应的比较采用协方差分析以排除混杂因素的影响。各组问不良反应发生率比较采用ⅹ2检验或Fishers精确概率法。计量资料变量之间的关系采用直线相关分析。检验水准为a=0.05。
结果：①各组患者年龄、体重、手术时间、用药量、失血量和输液量等指标组间比较差异均无统计学意义(P>0.05):患者肝肾功能等实验室检查指标比较差异均无统计学意义(P>0.05)。②UGT1A91399C>T等位基因频率在中国汉族乳腺手术患者为54.95%,等位基因和基因型分布符合Hardy-Weinberg平衡(P>0.05)。UGT1A91399C>T等位基因频率与文献报道的中国汉族(55.02%)[8]无差别(P>0.05),但较同本人群(64.40%)[9]低,较高加索人(38%)[10]高,差别均有统计学意义(P<0.05)。③研究结果显示,患者意识恢复期丙泊酚的镇静效应存在较大的个体差异,停止靶控输注丙泊酚至患者OAA/S达到4分的时间1～18min(5±3min)相差18倍,效应室浓度1.2～2.9μg·ml-1(2.2±0.4μg·ml-1)相差2.5倍,BIS值51～80(69±7)相差1.9倍;患者BIS>80的时间2～29min(9±5min)相差15倍,效应室浓度0.9～2.81μg·ml-1(1.9±0.4～μg·ml-1相差3.3倍。患者意识恢复期丙泊酚的各项镇静效应指标的最大值和最小值之间呈现较大的个体差异。④按UGT1A91399C>T基因型分组为野生纯合子CC、突变杂合子CT和突变纯合子TT。三组间一般情况比较差异无统计学意义(P>0.05);三组患者肝肾功能等检查指标比较差异均无统计学意义(P>0.05);停止靶控输注丙泊酚后患者意识恢复期各药效学指标组间比较差异无统计学意义(P>0.05);以年龄、身高、体重和手术时间作为协变量进行协方差分析后表明,丙泊酚镇静效应三组间比较差异无统计学意义(P>0.05)。
结论：⑴中国汉族良性乳腺肿块切除女性患者己UGT1A91399C>T等位基因的变异频率为54.95%(100/182)；⑵静脉停止靶控输注丙泊酚后患者意识恢复期的镇静效应存在较大的个体差异,UGT1A91399C>T多态性对此镇静效应无显著影响,此位点不是影响丙泊酚镇静效应的遗传标记物之一。