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肿瘤是威胁人类生命和健康的主要疾病,是人类的第二号杀手。化疗是治疗肿瘤的三大手段之一,但目前传统的化疗药物主要是细胞毒药物,另一方面耐药性的产生也限制了这类药物在临床上的应用。随着近20年来人类对肿瘤的细胞生物学和遗传学方面的认识有了飞速发展,使癌症研究由细胞生物学水平转变到分子生物学水平。以此为基础提出了分子靶向治疗的概念,并成为肿瘤治疗的新手段。大量以肿瘤的分子遗传学改变及其在肿瘤细胞水平的表达为靶点的新的抗肿瘤药物已经走向临床,在这类药物中,以酪氨酸激酶信号转导途径为靶点的抑制剂研制地最为成功,如Gleevec、Herceptin、Iressa、Tarceva、Zactima等都已取得良好的疗效,这些药主要作用于酪氨酸激酶。而受体酪氨酸激酶信号转导通路的下游是由两条途径组成:Ras-MAPK途径和PI3K-Akt途径。这两条途径因为与细胞的生长、增殖、凋亡密切相关,近年来己成为研究的热点。
PI3K-Akt途径是体内一条重要的生存通路,在细胞抗凋亡信号传递中起重要作用。多项研究证实,PI3K-Akt途径在许多人类肿瘤中都是上调的。虽然该通路的激活本身并不足以引起肿瘤的发生,但它在辅助其它致癌因素诱导的肿瘤发生及肿瘤的发展过程中起了相关实验。我们的结果表明当etoposide作用于SW620细胞后,能诱导细胞发生凋亡,能激活JNK途径,而且AChE在蛋白表达水平明显上调,其在mRNA水平(AChE-S型)也显著增高;若加入JNK特异性抑制剂,细胞的JNK和c-Jun的磷酸化水平下降而AChE的表达无论在蛋白水平还是在mRNA水平都明显下调;若用siRNA和含有c-Jun显性负性突变体的腺病毒分别沉默SW620细胞中JNK和抑制c-Jun的功能,再加入etopiside诱导细胞凋亡,结果也发现JNK和c-Jun的磷酸化水平下降后AChE的表达无论在蛋白水平还是在mRNA水平都明显下调。由此我们可以得出结论在细胞凋亡过程中,激活的JNK能通过磷酸化c-Jun以形成AP-1来调控与凋亡相关的AChE的表达。
结论1、通过生物化学方法筛选,SYUNZ-16和ExcisaninA在体外能明显抑制Akt的活性。
2、SYUNZ-16和ExcisaninA能抑制肿瘤细胞增殖,诱导肿瘤细胞发生凋亡。
3、SYUNZ-16和ExcisaninA在肿瘤细胞内能抑制Akt的活性,并通过影响FKHRL1途径来诱导细胞凋亡。
4、SYUNZ-16和ExcisaninA有可能影响MAPKs通路来诱导肿瘤细胞凋亡。
5、在细胞凋亡过程中,激活的JNK能通过磷化c-Jun以形成AP-1来调控与凋亡相关的AChE的表达。