目的阿齐沙坦片是一种血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂,在临床上主要适用于治疗轻度及中度高血压,并且比现有的ARB(血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂)降压效果好,还具有类似的安全性和耐受性,是目前高血压患者首选药物。2012年1月,日本武田制药开发的阿齐沙坦片在日本上市批准,但该产品并未在我国上市,我国高血压患者难以购买,并且原研制剂的价格昂贵,所以市场空间很大。本研究是在阿齐沙坦原料合成开发的基础上,对阿齐沙坦片的处方工艺及其质量进行研究,并且制定质量标准草案,为阿齐沙坦片进行临床前及临床研究提供试验依据,同时利用所建立的草案,指导产品开发,最终获得质量相当或者优于原研制剂的新产品。由于阿齐沙坦片目前尚未在我国上市,根据化学药品注册分类要求,本品将按照3.1类新药申报。方法一、处方工艺研究本课题在武田药品工业株式会社药物组合物专利(申请号:200780037942.5)及AZILVATablets说明书的基础上,通过考察片剂的片面外观、硬度、崩解时限、溶出现象等主要指标,优选试验结果确定本品的处方工艺及制备工艺;并按照确定的工艺,进行中试生产。二、质量研究参考各国药典、审评原则、国际CTD有关要求以及文献资料对阿齐沙坦片开展质量研究,包括性状,紫外与色谱两种鉴别方法的设计,溶出度、有关物质、含量均匀度等检查项的方法确定,含量测定方法的建立等。对溶出度、有关物质及含量测定等重点项目进行了方法学验证,包括专属性、线性、仪器精密度、稳定性、回收率等。在此基础上建立质量标准草案,并根据该草案系统地检查了自制小试2批、中试3批及市售品的质量。三、稳定性在本课题建立的质量标准基础上,按照中外审评原则有关要求,对阿齐沙坦片进行稳定性考察,包括影响因素试验、加速试验及长期试验。结果一、处方工艺研究1.综合考虑片剂的外观性质、重量差异、硬度、崩解时限、休止角、脆碎度、溶出度、含量均匀度等,对处方进行研究,以处方12较佳,即阿齐沙坦20mg,淀粉、乳糖及微晶纤维素用量分别为15mg、55mg、20mg,粘合剂(羟丙纤维素高取代)的用量为1.5mg,崩解剂(羟丙纤维素低取代)的加入方式及用量为外加10mg,聚乙二醇6000为4mg,润滑剂(硬脂酸镁与滑石粉)用量比例是0.2mg:1mg;2.根据片剂外观性质、溶出度、含量均匀度等,最终确定了制备工艺,即原料粒度小于150目,整粒筛目为26目,颗粒水分在3%以下,预混合时间为8min,总混时间为20min,片剂硬度在2.5～7kg范围内。二、质量标准建立1.建立了本品溶出度、有关物质及含量测定等重点项目检测方法;2.经过各试验参数的比较与验证,得到了一整套阿齐沙坦片的质量标准草案;3.该质量标准草案通过了方法学考察,具有重复性好,专属性强,灵敏度高,系统适用性好等优点。三、稳定性2批小试及3批中试自制样品的影响因素试验、加速试验及长期试验结果良好,表明本品质量稳定。结论本课题研制出的阿齐沙坦片,与原研制剂质量相当,该制剂的质量稳定、降压效果良好。同时建立了一整套阿齐沙坦片的质量标准草案,该草案具有重复性好,专属性强,灵敏度高,系统适用性好等优点。通过本课题草案检查过的小试及中试样品,其安全性,有效性均与原研制剂相当。