雷公藤内酯醇αβ-五元不饱和内酯环合成研究

来源 :中国科学院上海药物研究所 上药集团中央研究院 | 被引量 : 0次 | 上传用户:clhhjq
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雷公藤内酯醇(Triptolide)是从卫矛科雷公藤属植物中分离得到的一种具有三个环氧基团和α,β-不饱和五元内酯环共存的松香烷型二萜,药理研究表明它是一种效价极高的具有抗炎、抗肿瘤、免疫抑制和抗生育活性的化合物。   雷公藤内酯醇在自然界的资源有限,植物中的含量仅有百万分之几,所以为了寻求新的来源,科学家作了大量的合成研究工作。目前已有包括Berchtold、van Tamelen和杨丹等多个研究小组对其进行了合成方法学方面的研究,并先后完成了消旋和立体选择性的全合成。1980年van Tamelen小组首次以左旋脱氢松香酸为起始原料合成了雷公藤内酯醇。   总结前人的工作,雷公藤内酯醇C环三环氧采用NaIO4,mCPBA,H2O2或Oxone氧化获得,而且产率比较高,路线基本成熟;在对14位还原,杨丹教授等人采用了手性试剂Eu(FOD)3参与的硼氢化钠还原羰基方法,提高了雷公藤内酯醇的合成立体选择性。李小梅博士工作告诉我们没有α,β-不饱和五元内酯环环存在的雷公藤内酯醇类似物,基本上没有生物活性;可以认为α,β-不饱和五元内酯环是雷公藤内酯醇活性的的必要基团。我们以左旋脱氢松香酸作为原料,来寻找一条简单有效合成α,β-不饱和五元内酯环的方法。脱氢松香酸在自然界的含量高,天然来源丰富,而且从脱氢松香酸和雷公藤内酯醇的结构我们可以看出,脱氢松香酸具有与雷公藤内酯醇相似的三个环结构,并且在13位具有和雷公藤内酯醇一样的异丙基,从而大大缩减了雷公藤内酯醇合成路线,节约合成的成本。我们设计了四条合成路线,通过Barton脱酸,重铬酸钠/苯丙NOS氧化,witting反应,水解、NaClO2氧化、RuCl3.3H2O/NaIO4双羟化,脱水环合等一系列反应,得到了我们的目标产物;其他的三条路线仍需要进一步探索。
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