【摘 要】
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研究背景与目的：脑出血（Intracerebral hemorrhage,ICH）作为一种常见的中枢神经系统疾病,因其具有高患病率、高发病率和高死亡率的特点而在各种疾病中广受关注,但是目前在临床上对脑出血的有效治疗手段还十分有限。铁死亡作为近年来发现的一种由铁依赖的氧化损伤引起的细胞死亡形式,在ICH的病理过程中发挥着重要作用,然而现阶段对抑制其在脑出血中的作用实现脑保护效应的研究仍较少。右美托咪
【基金项目】
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国家自然基金（No.82173904）； 沈阳市中青年创新人才支持计划（RC190498）；
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研究背景与目的：脑出血（Intracerebral hemorrhage,ICH）作为一种常见的中枢神经系统疾病,因其具有高患病率、高发病率和高死亡率的特点而在各种疾病中广受关注,但是目前在临床上对脑出血的有效治疗手段还十分有限。铁死亡作为近年来发现的一种由铁依赖的氧化损伤引起的细胞死亡形式,在ICH的病理过程中发挥着重要作用,然而现阶段对抑制其在脑出血中的作用实现脑保护效应的研究仍较少。右美托咪定（Dexmedetomidine,DEX）作为一种α2-肾上腺素能受体激动剂,其因具有抗炎、抗氧化等作用广泛用于临床疼痛缓解、麻醉和重症患者的镇静。在本研究中,我们使用胶原酶Ⅶ建立小鼠脑出血模型,探索DEX在ICH中是否可以通过抑制铁死亡过程发挥脑保护作用及其可能的机制。研究方法：1.实验分组与模型制备:将雄性C57BL/6小鼠随机分成五组,即假手术组（Sham组）,模型组（M组）,低剂量DEX组（D25组）、中剂量DEX组（D50组）和高剂量DEX组（D100组）。假手术组仅有手术操作,而脑出血模型则通过在纹状体区域注射胶原酶Ⅶ,形成模型组（M组）,低中高剂量DEX组于造模术前30min腹腔分别给予右美托咪定25μg/kg、50μg/kg和100μg/kg。2.脑出血损伤观察:术后24h进行小鼠神经行为学评分、脑组织含水量测量和脑损伤体积测定,通过HE染色来观察出血后脑损伤的病理学改变,观察右美托咪定改善脑出血损伤的效果。3.脑出血后的铁死亡损伤和右美托咪定改善效果的观察:用透射电镜直接观察线粒体结构,采用免疫组化染色和western-blot技术检测铁死亡相关蛋白（TfR1和GPX4）在脑组织中的表达水平。生化试剂盒检测脑组织中铁的含量及与铁死亡密切相关的氧化指标MDA、GSH的水平变化。结果：1.纹状体注射胶原酶后可见清晰的出血灶,明显的出血损伤,造模成功。2.与假手术组相比,模型组小鼠神经行为学评分升高,脑水肿严重,脑出血灶明显,可以观察到病灶侧神经细胞明显变性、水肿。DEX组较模型组神经行为学评分降低,水肿减轻,损伤体积减少,DEX可明显改善脑出血损伤。3.造模成功后,脑内发生铁死亡,线粒体结构发生改变,体积减少,嵴减少,TfR1表达升高而GPX4表达降低,Fe含量增多,氧化反应增强,MDA水平升高、GSH水平降低。给予DEX后,可显著缓解线粒体结构损伤,降低TfR1、Fe和MDA水平,提高GPX4、GSH水平,明显降低脑出血铁死亡损伤。结论：1.DEX可以明显降低小鼠脑出血后的神经功能缺损评分,减轻脑水肿,减少损伤体积,缓解组织病理学改变。2.DEX可通过调节铁代谢和氨基酸代谢过程,抑制脂质过氧化反应,明显降低脑出血后的铁死亡损伤,发挥脑保护作用。
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