研究背景:脓毒症患者可并发多种器官功能障碍,其中脓毒症性心功能障碍（SIMD）作为脓毒症的常见并发症之一,显著增加脓毒症患者的死亡率。目前认为,SIMD具有以下主要特征:（1）左心室扩张,伴灌注压正常或减低;（2）心室收缩功能减退;（3）左心或右心功能异常,且对液体扩容反应低。肾素-血管紧张素系统（RAS）是一个复杂的调节网络,其在维持机体正常的生理功能中发挥着不可替代的作用。目前研究表明RAS在脓毒症及导致的器官功能障碍中具有重要调控功能,但是RAS在这个过程中究竟是扮演有利还是有害的角色仍不明确。血管紧张素原（AGT）作为RAS的唯一底物,可通过一系列酶切反应产生所有的血管紧张素肽。因此,AGT的变化可以反映整个RAS的状态。但是,AGT在SIMD的发生发展中的作用及机制尚不清楚。本研究旨在阐明AGT在SIMD中的作用及机制,并有望为SIMD的治疗提供潜在靶点。研究方法与结果:应用腹腔注射脂多糖（LPS）与盲肠结扎穿刺（CLP）两个脓毒症模型,心脏超声提示均能诱导小鼠心功能障碍,并且Western blotting显示肝脏与心脏AGT蛋白含量显著增加,酶联免疫吸附试验（ELISA）检测发现血浆中AGT水平也明显升高。肝细胞来源的AGT敲除后,显著减轻小鼠SIMD,延长生存时间,但心肌细胞来源的AGT敲除后并无此作用。进一步的研究表明,肝细胞来源的AGT敲除对SIMD的改善作用部分是通过降低血浆血管紧张素II（Ang II）水平,进而减少血浆白介素-1β（IL-1β）的产生来实现的。此外,体外免疫沉淀（IP）、重组蛋白摄取实验与体内慢病毒敲减实验均证实,肝细胞来源的AGT能被心脏成纤维细胞中的低密度脂蛋白受体相关蛋白1（LRP1）摄取。之后Western blotting提示,肝细胞来源的AGT还能通过一条非Ang II依赖的途径激活成纤维细胞的NLRP3炎症小体。心脏组织的转录组测序提示,肝细胞来源的AGT敲除后心脏中肌浆/内质网Ca2+-ATP酶2a（SERCA2a）的表达明显升高,进一步的Western blotting和钙瞬变实验均证明心脏成纤维细胞激活的NLRP3炎症小体通过抑制心肌细胞的SERCA2a表达量,从而促进SIMD的发展。研究结论:我们的研究表明,肝细胞来源的AGT通过经典的Ang II依赖和非经典的Ang II不依赖两条途径来促进SIMD的发展。我们发现了一条肝细胞来源的AGT调节SIMD的“肝-心”轴。该研究可能为SIMD的治疗提供潜在的新靶点。