根据走出非洲假说，现代人类在过去的10万年左右的时间里从非洲大陆走向世界各地。在长期与环境相适应的进化过程中，种群动态，迁移历史和选择压力等使人类形成了大大小小的亚群体。高海拔人群就是其中一种。青藏高原是世界上平均海拔最高，面积最大的高原，当地的藏族人群及其分支在青藏高原生活最少已经有2-3万年的历史。由于青藏高原的天然屏障作用，以及藏族人群语言与文化的独特性，藏族人群遗传背景相对单一，是研究高原习服适应的最佳研究对象。　　 高海拔地区最显著的一个特征就是缺氧。由于长期生活于这样的环境，在自然选择的压力下，藏族人群的一些生理特征如氧含量、肺通气量以及对氧化反应的敏感性都发生了改变。同时对藏族人群低氧适应的分子遗传机制的研究发现一些与低氧适应相关的基因如ACE、EPO、NOS3的一些多态位点的等位基因在藏族人群里占有优势。但是以往的研究一般都在低海拔与高海拔人群之间进行对比研究，而且由于发现的大都是非编码位点，因此很难排除遗传背景的差异。　　 低氧诱导因子(Hypoxia inducible factor，HIF)在哺乳动物体内是一种非常重要的氧调节因子，可以调节许多低氧相关基因的表达。HIF由α和β两个亚基构成，其中仪亚基为调节亚基。α亚基在常氧状态下半衰期很短，只有在缺氧状况下，α才会与构建亚基β二聚化，形成HIF，与低氧反应基因上的低氧反应元件结合，介导低氧反应基因的转录表达，产生适应性的生理变化，以维持氧稳态平衡。目前发现的HIF-α亚基有三种异构体，其中HIF-1α和HIF-2α是细胞在缺氧应答反应中最重要的调节因子。　　 在本研究中，我们根据海拔的不同，选取了3个藏族群体，分别来自西藏浪卡子县，平均海拔4454米；青海贵南县，平均海拔3100米；云南贡山县，平均海拔2500米。根据NCBI与HAPMAP的数据，在HIF-1α基因内选取了10个SNP位点(rs3783752、C111A、rs61755705、rs4899056、rs1957757、rs10873142、rs41508050、rs11549465、rs11549467、rs1802821)与1个GT二核苷酸重复，在HIF-2α基因内选取了14个SNP位点(rs11125068、rs1867785、rs7571879、rs10193827、rs13419896、rs2881324、rs1562453、rs7589621、rs4953360、rs4953361、rs7594912、rs11675441、rs7571218、rs7598371)。利用PCR-RFLP与STR基因分型的方法进行了基因分析。群体间基因型和等位基因的比较采用SPSS17.0软件中的x2检验模块，SNP位点连锁不平衡分析(D′)和单倍型频率用SHEsis软件（http://analysis.bio-x.cn/myAnalysis.php）估计，P＜0.05认为有统计学意义。　　 虽然选择作用主要是针对基因组上的功能位点，但是内含子作为基因功能调控的顺式元件之一，也具有其一定的调控功能，也有可能受到选择作用。或者这几个位点与基因上的一些顺式调控区域具有连锁不平衡，当调控区域受到选择发生基因频率的变化时，由于搭载效应它们也随着变化。　　 我们的研究结果发现，在三个藏族群体里HIF-1基因的C111A，rs61755705，rs41508050，rs1802821均只有1种等位基因。rs11549465位点的基因型频率在云南藏族与西藏藏族、云南藏族与青海藏族之间差异有显著性，P值＜0.05。4个内含子SNP位点rs3783752、rs4899056、rs1957757及rs10873142基因型频率与等位基因频率在西藏藏族与青海藏族之间均无显著性差异：但在云南藏族与西藏藏族、云南藏族与青海藏族分别比较时，基因型频率与等位基因频率均有显著性差异（P值＜0.05），且跟海拔差异程度有相关性。对rs11549465与四个内含子SNP位点进行单倍型构建，发现单倍型B(C-C-C-T)在云南藏族中占优势，G(T-T-T-C)在西藏藏族与青海藏族中占优势。GT二核苷酸重复的分型结果显示：14重复等位基因在西藏藏族与青海藏族之间无显著性差异，但在西藏藏族与云南藏族、青海藏族与云南藏族之间都有显著性差异：同样，15重复等位基因也是如此。并且14重复等位基因在西藏藏族与青海藏族里具有优势，15重复等位基因在云南藏族里具有优势。此外，本研究发现在位点rs11549467前1个碱基位置有1个C/TSNP，会影响酶切结果的判读，因此没有对rs11549467的数据进行统计分析。该SNP在编码区是1个同义突变位点，目前还未见报道。　　 在HIF-2α基因里，除了位点rs2881324，rs7594912，其他12个位点的等位基因频率与基因型频率几乎在3个群体之间均有显著性差异，且P值大小跟海拔差异程度有相关性。同时我们对14个位点进行单倍型构建，发现多个单倍型在三者之间或两两比较之间差异显著，尤其是在云南藏族与西藏藏族、云南藏族与青海藏族之间。单倍型1(A-A),5(C-G)，9(C-A-G-G)，16(C-A-G)，17(C-G-G)在云南藏族中占优势；单倍型2(G-A),4(C-A)在西藏藏族中占优势；单倍型3(G-G)，6(T-A)，12(T-G-A-A)，20(T-G-C)在西藏藏族与青海藏族中占优势；单倍型8(C-A-G-A)在云南藏族与青海藏族中占优势。　　 HAPMAP数据提示，相隔较远的群体如非洲人、欧洲人与亚洲人之间在基因型频率与等位基因频率会有较大的差别，相隔较近的日本人与中国汉族则差别较小甚至无差别。但是，在藏族群体中却因海拔不同导致基因型频率与等位基因频率有显著的统计学差异。根据3个藏族群体高度分布情况，结合HIF-1α基因与HIF-2α基因的功能特点，我们的数据提示由海拔高度造成的低氧环境很有可能对HIF-1α与HIF-2α基因起了选择作用，并且对后者的作用更为明显。我们的数据显示在这3个藏族群体中，云南藏族非常独特。云南怒江贡山地区位于横断山脉中段，地势复杂且气候生态多样，我们采样点在相对隔离的偏远山区，因此不排除该差异是由群体迁移过程中遗传漂变引起。