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起病在65岁以后的阿尔茨海默病称为晚发型阿尔茨海默病(Late-onsetAlzheimer Disease,LOAD),是老年人最常见的痴呆类型,是以进行性痴呆为特征的中枢神经系统变性疾病,基本病理学变化是神经细胞外老年斑、细胞内神经纤维缠结、脑皮层神经细胞减少和脑膜的血管淀粉样变性。德国病理学家AloisAlzheimer于1906年首次报道了AD的主要临床和组织病理改变,此后国内外众多实验室对其发病机制进行了广泛的研究和探讨,但AD发病机理仍不清楚,研究其发病机制及防治策略显得格外重要。
在本研究工作中,我们选择8例LOAD及5例正常老年尸检颞叶脑皮质,通过病理组织学、免疫组织化学及影像学观察,探讨中国人LOAD的神经病理学及影像学特征,比较临床常用几种免疫组织化学染色法在LOAD病理论断中的意义,确保LOAD的正确诊断。在此基础上,从比较蛋白质组学角度入手,观察LOAD与正常老年对照组人脑尸检颞叶脑皮质,研究相关蛋白质或代谢酶表达谱的变化,从蛋白质分子水平阐明LOAD患者代谢功能变化的规律。
本实验结果提示过磷酸化Tau、Aβ、α-Synuclein、ubiquitin等四种免疫组织化学方法密切结合可提高AD患者病理论断符合率。Aβ免疫组化更加敏感可靠,优于其他几种染色方法,过磷酸化Tau及ubiquitin免疫组化染色可以辅助加强AD病理学诊断的可靠性,α-Synuclon免疫组化方法可以筛除其他类型痴呆并有利于AD路易型痴呆的分类诊断。MRI可作为一种简单有效的无创性检查方法,为阿尔茨海默病的诊断提供形态学依据。临床症状、体征、各种痴呆检查量表、影像学检查及临床病理论断标准相结合可以更好地为临床治疗提供分子形态学依据。此外,本研究建立了分辨率高、重复性好的双向凝胶电泳图谱,对选择的20个差异蛋白质点进行了肽质量指纹谱分析,鉴定出11个与晚发型AD相关的差异表达的蛋白质,部分蛋白质及酶目前在国内外尚未见报道。这些蛋白质涉及蛋白质异常型及错折叠后蓄积、泛素.蛋白酶体系统机能障碍、氧化应激、突触故障、金属内环境改变、突触及树突运输功能障碍、伴侣分子异常运行、细胞骨架等。这些因素可集中在一起导致神经元死亡及神经退行性改变的发生。
目前,任何单一的因素都难以解释AD的发病。我们的实验结果进一步补充和完善了AD蛋白质组数据库,为神经变性疾病的比较蛋白质组学研究提供基础,为生命科学研究提供了必要的技术手段;对正确理解AD发病原因、提高早期识别AD、帮助定义疾病亚型具有重大意义;为研究早期生物学标志监测提供了方向,同时为治疗学的介入增加了靶目标,为研究晚发型AD的分子病理机制提供了线索,也为下一步的关键蛋白质的功能研究提供了科研思路。