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研究目的当大肠癌在早期被发现并得到有效治疗，其生存率会大为提高，早期大肠癌手术后5年生存率可高达90％以上。大肠腺瘤性息肉是大肠癌的最主要癌前病变，在肠镜检查时切除大肠腺瘤性息肉能使患者10年内因大肠癌死亡的风险降低超过53%之多。因此，对大肠癌最主要的癌前病变即大肠腺瘤性息肉的研究更是成为大肠癌相关研究领域内的重中之重。大肠侧向发育型肿瘤是一种特殊形态大肠腺瘤性息肉，常需要应用染色内镜等辅助技术方可较明显的显现出来，表现为大肠黏膜面的一种扁平样的病变，沿着大肠肠壁黏膜表面呈侧向生长，极少向深部浸润。这种病变的形态及发生、发展上不同于一般腺瘤，其发生率并不低，并且与大肠癌关系密切。因为LST是大肠腺瘤的一种，属于大肠癌的癌前病变，肠癌的致病基因对LST可能也存在同样的影响。众所周知，Wnt信号通路与大肠癌的发生密切相关，β-catenin蛋白是Wnt信号通路系统中非常重要的关键分子，CTNNB1基因为β-catenin蛋白的编码基因，CTNNB1基因第三外显子部位的突变可影响β-catenin蛋白的结构和功能，导致Wnt通路的过度激活。为了明确大肠侧向发育型肿瘤的临床病理学特点，分析大肠侧向发育型肿瘤的癌变风险因素，我们设计了本项研究。研究方法回顾性选取第二军医大学附属长海医院肛肠外科2009年5月至2013年5月间行电子结肠镜检查诊断为LST的患者共252例作为研究对象， PA的患者共240例作为对照。统计临床病理资料并分析。回顾性选取第二军医大学附属长海医院肛肠外科2009年5月至2013年3月间行手术切除LST石蜡包埋标本共148例作为研究对象，PA53例作为对照，提取基因组DNA，将CTNNB1基因第三外显子片段行PCR扩增测序，检测突变。同时应用生物信息学的方法，选取了如下4个基因的6个SNP位点（TGFBR2-rs104893815，TGFBR2-rs34833812，DCC-rs2229080，SRC-rs121913314，PTPRJ-rs1566734，PTPRJ-rs121434507）应用测序法检测其SNP多态性。结果自2009年5月至2013年5月间第二军医大学附属长海医院肛肠外科行肠镜检查共51346例，其中LST的共252例，检出率0.49%；LST组颗粒型170例（67.5%），其中结节混合型109例(43.3%)，颗粒均一型61例（24.2%）；非颗粒型82例（32.5%），其中扁平隆起型80例（31.7%），假凹陷型2例（0.8%）。LST中男性130例（51.6%），女性122例（48.4%），年龄61.06±11.06岁，对照组PA共240例，其中男性169例（70.4%），女性71例（29.6%），年龄58.17±10.65岁。LST组男性比例显著少于PA组，PA患者中男性患者比例显著增高，LST组60岁以上人群构成比显著高于PA组；LST组患者年龄显著高于PA组；直肠部位的LST可占LST总数的一半，直肠部位的颗粒型LST可占颗粒型LST总数的近2/3，而非颗粒型LST与PA在部位分布上无显著性差异。LST组病变平均直径（35.10±2.25）显著大于PA组（18.12±8.68）。颗粒型LST的直径较另外两组相比显著增大，非颗粒型LST与PA之间病变直径差异不显著。LST组每例患者同时存在的平均息肉数量（2.56±3.02）显著小于PA组（3.76±3.87）。LST两亚组之间无差异。PA患者更倾向于存在多发性息肉；颗粒型LST表现出显著的单发趋势，可达58.8%。LST组绒毛状腺瘤和管状绒毛状腺瘤较PA组显著为多；颗粒型LST存在较多的管状绒毛状腺瘤（48.2%），而非颗粒型LST相对则存在较多的锯齿状腺瘤（64.6%）而管状绒毛状腺瘤则较少（11.0%），与PA相比均有不同。LST组病理等级显著高于PA组；颗粒型LST、非颗粒型LST及PA三组病变病理等级亦存在显著性差异，颗粒型LST病理等级显著高于另两组。应用Logistic回归分析，研究各个临床病理学因素与大肠侧向发育型肿瘤癌变的风险相关关系，结果：息肉部位、息肉直径是大肠侧向发育型肿瘤癌变的相关风险因素；病变直径越大癌变风险越高，病变位于直肠则癌变的风险降低。应用Logistic回归分析，研究各个临床病理学因素与大肠隆起型腺瘤癌变的风险相关关系，结果：患者年龄、息肉部位、息肉直径、单发病变四个因素均是大肠隆起型腺瘤癌变的的相关风险因素；患者年龄越大，息肉直径越大则癌变风险越高，息肉位于直肠、病变单发，则癌变的风险降低。针对CTNNB1基因第三外显子测序后获得的序列进行比对，148例LST与53例PA共201例均为野生型，未检测到突变。所检测的4个基因的6个位点中，其中三个位点只有一种基因型，无统计价值，另外三个位点分别与分组数据进行卡方检验，均无统计学差异，p＞0.05。故个各基因型与颗粒型LST、非颗粒型LST、PA的分组数据之间无统计学相关性。针对上述三个基因的SNP基因型分别与病理分级数据应用非参数检验分析，DCC-rs2229080与病理等级之间存在相关性，p=0.009＜0.05，有统计学意义。结论大肠侧向发育型肿瘤是一种形态上极为特殊的大肠黏膜病变；大肠侧向发育型肿瘤好发年龄在50-70岁；大肠侧向发育型肿瘤好发于直肠，其平均直径一般大于隆起型腺瘤；近一半的大肠侧向发育型肿瘤为单发病变；颗粒型LST的病理形态倾向于管状绒毛状腺瘤，而非颗粒型LST倾向于锯齿状腺瘤；大肠侧向发育型肿瘤的恶性潜能要高于一般的隆起型腺瘤；病变直径是大肠侧向发育型肿瘤癌变的危险因素；直肠LST与大肠侧向发育型肿瘤的癌变危险呈负相关。在大肠侧向发育型肿瘤的发生、癌变过程中，Wnt/β-catenin信号通路系统可能起着重要的作用，β-catenin蛋白的蓄积与其编码基因--CTNNB1基因的突变无关，可能是由通路中其他相关基因调控造成。大肠侧向发育型肿瘤组织中DCC-rs2229080的SNP基因型与标本病理等级数据之间进行统计分析发现存在相关。说明DCC-rs2229080的SNP基因型可能与大肠侧向发育型肿瘤的恶性潜能相关，临床中检测DCC-rs2229080的SNP基因型可能有助于对临床LST患者恶性潜能的筛查，可能对指导临床诊断和治疗原则的制定有一定的借鉴作用。本实验中将4个基因的6个SNP基因型对LST分组数据进行分析发现，均无相关性，说明，上述筛选出的三条潜在信号通路（TGFβR2=> CTNNB1；DCC=>SRC=> PIK3CA=> CTNNB1；DCC=>SRC=> PTPRJ=> CTNNB1）可能与LST的发生、癌变均无关。