【摘 要】
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目的探究乳铁蛋白（lactoferrin,LF）通过抑制肠上皮间质转化（epithelialmesenchymal transition,EMT）对新生大鼠坏死性小肠结肠炎（necrotizing enterocolitis,NEC）模型的干预作用及其分子机制。方法1.评估LF通过抑制EMT对新生大鼠NEC模型的干预作用采用人工喂养联合缺氧及冷刺激方法构建新生Sprague-Dawley大鼠NEC
【基金项目】
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新生儿坏死性小肠结肠炎中肠道菌群失调介导肠道粘膜屏障损伤的病理机制研究,国家自然科学基金面上项目（81871194）； 上海市科学技术委员会科研计划项目（项目编号:18ZR1431300）,S1P/S1PR1信号通路对新生儿坏死性小肠结肠炎中Th17/Treg平衡的调控作用及机制研究；
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目的探究乳铁蛋白（lactoferrin,LF）通过抑制肠上皮间质转化（epithelialmesenchymal transition,EMT）对新生大鼠坏死性小肠结肠炎（necrotizing enterocolitis,NEC）模型的干预作用及其分子机制。方法1.评估LF通过抑制EMT对新生大鼠NEC模型的干预作用采用人工喂养联合缺氧及冷刺激方法构建新生Sprague-Dawley大鼠NEC模型。实验分组:Control组（n=12）、Control+LF组（n=13）、NEC组（n=33）和NEC+LF组（n=20）。Control和Control+LF组仔鼠由母鼠喂养。各组大鼠在缺氧前30min经胃管注入LF（200μg/次）或相同剂量生理盐水,每天2次,连续3天。比较组间新生大鼠体重、生存率和肠组织病理学评分的差异。收集各组大鼠回肠末端标本,采用免疫组化、免疫荧光染色和Western blot检测EMT相关蛋白（E-cadherin、N-cadherin和vimentin）的表达。2.评估LF对体外LPS诱导IEC-6细胞EMT模型的干预作用细胞分组:Control组、Control+LF（200μg/ml）组、LPS（50μg/ml）组和LF+LPS组。镜下观察各组细胞形态,Western blot检测EMT相关蛋白表达,pull down实验检测各组活化型ADP核糖基化因子6（ADP-ribosylation factor 6,Arf6）即Arf6-GTP蛋白表达。应用Arf6活化抑制剂Secin H3（20μM）预处理,检测各组Arf6-GTP和EMT相关蛋白表达。结果1.与Control和Control+LF组相比,NEC组新生大鼠体重和生存率明显降低,回肠组织病理学评分显著提高。LF干预可降低NEC发病率和死亡率,减轻肠道损伤。与对照组相比,NEC组E-cadherin表达降低,N-cadherin和vimentin表达升高,而LF干预可逆转上述变化。2.体外实验中,50μg/ml LPS处理4d可成功构建IEC-6细胞EMT模型。与LPS组相比,LF预处理显著上调E-cadherin表达,并降低N-caherin和vimentin表达。LPS刺激导致活化的Arf6-GTP增多,而LF预处理可抑制Arf6激活。最后,Secin H3预处理可通过降低Arf6活化水平抑制LPS诱导的IEC-6细胞发生EMT。结论LF可显著减轻新生大鼠NEC模型的肠道损伤并提高其生存率,其作用机制可能部分与LF通过减少Arf6活化来抑制肠上皮间质转化相关。
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