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多药耐受是一种药物作用于肿瘤使之产生耐受性后，该肿瘤对未接触过的、结构无关、机制各异的多种抗肿瘤药也具有交叉耐药性的现象。目前，多药耐受逆转剂已经成为癌症治疗的重要研究内容。多药耐受与P-糖蛋白(P-glycoprotein，P-gp)的高表达有关。P-gp分布广泛，包括肠黏膜和许多肿瘤细胞。目前已经发现一些表面活性剂在体外具有抑制P-gp活性。聚氧乙烯(40)单硬脂酸酯(polyoxyethylene 40 stearate，PS40)是一种常用的药用辅料，与已经发现的具抑制P-gp活性的表面活性剂具有相似的结构单元和物理化学性质。本论文探讨了PS40能否抑制肠黏膜和肿瘤细胞中的P-gp并增加P-gp底物的吸收和疗效，选用的药物是P-gp底物硫酸长春碱和罗丹明123。
Caco-2单层细胞模型广泛用于研究药物肠转运。本论文研究了PS40对硫酸长春碱和罗丹明123在Caco-2单层细胞上的转运的影响，包括肠腔侧—基底侧(AP-BL)和基底侧—肠腔侧(BL-AP)两个方向。与对照(CPS40=0)相比，罗丹明123的表观渗透系数Papp(AP-BL)在PS40浓度为50，150，200μg/mL显著增大，Papp(BL-AP)在PS40浓度为50，100，150，200μg/mL显著降低。总体上，PS40降低了罗丹明123的Papp(BL-AP)/Papp(AP-BL)值。罗丹明123单独转运时，Papp(BL-AP)/Papp(AP-BL)值为21.6；罗丹明123与50，100，150，200μg/mL PS40共同转运时，Papp(BL-AP)/Papp(AP-BL)值分别为15.7，14.0，12.1，12.1。与对照(Cps40=O)相比，硫酸长春碱的表观渗透系数Papp(AP-BL)在PS40浓度为150μg/mL时显著增大，Papp(BL-AP)在PS40浓度为100，150，200μg/mL时显著降低。总体上，PS40降低了硫酸长春碱的Papp(BL-AP)/Papp(AP-BL)值。硫酸长春碱单独转运时，Papp(BL-AP)/Papp(AP-BL)值为10.4；硫酸长春碱与50，100，150，200μg/mL PS40共同转运时，Papp(BL-AP)/Papp(AP-BL)值分别为8.6，8.1，4.6，11.4。
Ussing Chamber可用于研究药物在分离的肠黏膜上的转运。本论文研究了PS40对硫酸长春碱在分离的豚鼠肠黏膜上的转运的影响，包括肠腔侧—基底侧(AP—BL)和基底侧—肠腔侧(BL—AP)两个方向。与对照(Cps40=0)相比，硫酸长春碱的表观渗透系数Papp(AP—BL)在PS40浓度为200μg/mL时显著增大，Paw(BL—AP)在PS40浓度为100，150μg/mL时显著降低。总体上，PS40降低了硫酸长春碱的Papp(BL—AP)/Papp(AP—BL)值。硫酸长春碱单独转运时，Papp(BL—AP)/Papp(AP—BL)值为1.8；硫酸长春碱与50，100，150，200μg/mL PS40共同转运时，Papp(BL—AP)/Papp(AP—BL)值分别为1.1，0.8，0.3，0.9。
MTT细胞毒性实验用来研究PS40对硫酸长春碱对K562/ADM细胞毒性的影响。当PS40浓度为50μg/mL时，经各浓度硫酸长春碱处理后K562/ADM细胞存活率未出现显著差异，IC50下降了6.4％；当PS40浓度为100μg/mL时，经100、120、180、200、220 μmol/L硫酸长春碱处理后K562/ADM细胞存活率显著下降，IC50下降了12.7％；当PS40浓度为150 μg/mL时，经50、100、180、200 μmol/L硫酸长春碱处理后K562/ADM细胞存活率显著下降，IC50下降了25.8％；当PS40浓度为200μg/mL时，经50、100、120、180、200、220μmol/L硫酸长春碱处理后K562/ADM细胞存活率显著下降，IC50下降了28.0％。
雌性BALB/c-nu/nu鼠在皮下接种K562/ADM细胞10-20天后形成了皮下肿瘤。荷瘤裸鼠分为三组进行治疗：对照组(生理盐水)，硫酸长春碱组(2mg/kg硫酸长春碱)，硫酸长春碱+PS40组(2mg/kg硫酸长春碱+1.5mg/kgPS40)。隔天给药，共给药8天计4次。至给药结束时，与对照组相比，硫酸长春碱组的瘤/鼠重量比及瘤体积均无显著差异，硫酸长春碱+PS40组的瘤/鼠重量比显著下降、瘤体积显著减少。硫酸长春碱组与硫酸长春碱+PS40组之间的瘤/鼠重量比及瘤体积亦存在显著差异。病理切片表明，硫酸长春碱+PS40组的细胞分裂比其他两组明显减少。
总之，本研究表明PS40在体外能够减少P-gp底物的外排，并能在多药耐受荷瘤裸鼠模型中增强硫酸长春碱的疗效。PS40作为潜在的多药耐受逆转剂，可能对癌症治疗产生深远影响，具有广阔的应用前景。