随着人类寿命的延长，许多国家已经或即将步入老龄化社会，老年性疾病已经成为社会关注和相关学科研究的热点。阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)是发生于老年期和老年前期的一种慢性进行性发展的致死性神经退行性疾病。主要的神经病理学标志是神经元外老年斑的沉积、神经元内神经原纤维缠结的出现以及神经元的丢失。AD主要被分为两种类型：家族遗传型和散发型。家族遗传型AD是由于APP和PS1等基因突变引起；散发型AD的发病机制研究的还不太清楚，但是环境危险因子在AD的发生发展过程中起到了重要作用。此外，GSK3β途径的调节异常也可以引起AD典型的病理表现，并且在AD患者脑内和外周血白细胞内也发现有GSK3β水平的升高。因此本研究中对影响AD发病的环境因素以及潜在治疗靶点的研究将给AD的预防和治疗提供一定的实验基础。　　 本课题共分为二个部分：　　 第一部分：母鼠孕期低氧对子代小鼠成年后AD发病影响的研究及机制探讨　　 很多AD的发病是由遗传因素和环境因素共同作用而引起的。有研究显示患有脑血管疾病或中风的病人其AD发病率明显升高。还有研究发现孕期的母体低氧可以导致子代在其出生后长期的认知功能障碍以及神经退行性的表现，由此我们推测，低氧作为一种重要的环境因素可以在生命的不同阶段影响AD的发病。本研究中，我们观察了出生前低氧对转基因模型小鼠AD相关神经病理发展的影响。怀孕的APPSwe/PS1A246E转基因小鼠在孕7-20天给予模拟5000 m高原的低压氧干预(氧浓度约为11.1％)，每天低氧6 h。观察发现，经历过出生前低氧的子代小鼠成年后与未经历出生前低氧的子代小鼠相比，表现出空间学习记忆能力的下降，大脑皮层突触和突触小泡的数量也明显降低；APP蛋白表达量增加，而Aβ降解酶NEP以及HIF-1α的蛋白表达量减少。此外，经历出生前低氧的成年子代小鼠还表现出加重的AD相关神经病理的表型，如老年斑形成增多，Aβ生成增加，Tau蛋白磷酸化增强以及胶质细胞激活增多。这些研究结果表明，尽管AD典型的神经病理表现出现在生命阶段的中晚期，但是生命阶段早期甚至出生前的血氧不足都可能对AD的发病产生影响。我们的研究进一步支持了环境因素能够激发并加重AD病理的观点。　　 第二部分：氯化锂长期治疗对老年AD小鼠病理影响的研究及机制探讨　　 GSK3β在AD的发病中起到了重要的作用，它的异常可以引起很多AD特征性的病理表现。锂，作为GSK3β有效的抑制剂，早期应用可以明显减少AD小鼠脑内Aβ的生成以及Tau蛋白的磷酸化。在本研究中，我们主要观察长期的氯化锂治疗对老年APPSwe/PS1A246E双转基因模型小鼠病理表现的影响。我们发现氯化锂的长期治疗可以减少APP的γ剪切，进一步降低Aβ的生成以及老年斑的形成；小鼠的学习记忆能力也明显改善。因为自噬作用也在AD的发病过程中起到了一定的作用，所以我们也检测了氯化锂治疗后小鼠脑内自噬的水平。在氯化锂的长期治疗后AD小鼠神经元内自噬激活状态明显被抑制。我们的研究结果表明氯化锂的长期治疗对于发病中晚期的AD小鼠同样有效。