核酸是构成细胞的基本物质之一,其基本单元是核苷酸。核酸作为遗传信息的载体,在信息的存储和传递过程中行使着关键功能,对生物的生成、发育和繁殖等活动有着至关重要的作用。对核酸的研究是当前对生命科学研究的一个重要分支,其中,有一类核酸可以作为药物靶标,例如核糖开关,与配体结合,从而调节基因表达,激活/失活生物学功能。那么就有必要研究核酸–配体相互作用,从而加深对核酸功能的理解。结构决定功能,但由于实验方法昂贵的经济成本和技术难度,经实验确定核酸–配体复合物结构的数量十分有限。分子对接等计算方法因其便捷和较少的花费而受到了广泛关注,在核酸–配体复合物结构建模方面发挥着互补作用。在分子对接中,打分函数通过评估配体分子与核酸结合的紧密性和特异性来指导复合物构象的生成和筛选,打分函数精确与否会直接影响建模结果的好坏。基于玻尔兹曼统计,我们训练了一组基于知识的打分函数,命名为ITScore-NL,用于计算核酸–小分子相互作用能量,并在打分函数中,显性的考虑两个分子之间的堆叠和静电相互作用。堆叠是核酸结构的主要特征之一,也是稳定核酸结构的一种关键作用。在一定距离范围内,当核酸碱基与配体芳香基团处于近似平行的两个平面时,就会存在着堆叠作用。此外,由于核酸的高电荷性,静电相互作用对核酸–小分子配体的结合尤为重要。因此,也在构建打分函数时,引入静电项,以减少一些原子对在某些距离上,因频率不足而造成径向分布函数中的统计误差。从结果中可以看到,堆叠势和静电相互作用对提升打分函数性能的贡献是不同的。加入堆叠项主要提高了结合亲和力的预测精度,相关系数得到提升。而加入静电项主要提高了ITScore在结构筛选中的能力,在宽松和严格的标准下,复合物结构的筛选结果均取得了改善。受启发于我们课题组新训练的打分函数（ITScore-NL）在指导复合物结构建模中的出色表现,进而开发了一种新的RNA/DNA–小分子对接算法,称为NLDock。新的对接方案是对蛋白质–小分子配体对接算法MDock的重大修改。NLDock通过对接多个小分子配体构象来近似模拟配体的柔性。测试结果表明,在局部小分子配体刚性对接和柔性对接方面,NLDock对接成功率均优于其它三种对接方案。NLDock的优异表现可能与ITScore-NL打分函数在RNA/DNA–小分子结合亲和力预测方面的优势有关。同时,在全局对接方面,即结合位点未知情况下,采取基于几何标准,对可能的小分子结合区域进行筛选,在预测的结合区域内再进行局部对接,从而实现全局对接目的。从对接的结果来看,NLDock依然要好于其它对接软件。此外,对接效率也是NLDock的一大优势,平均的对接时间比其它对接软件要快将近一个量级。在未知结合位点的情况下进行分子对接可以称之为盲对接,此时,需要基于个人经验或者实验提供的信息去定义候选配体可能的结合区域,这对于初次接触对接领域的人来说是比较困难的。盲对接一直以来是一项比较有挑战性的工作,也是分子对接过程中所面临最为直接的问题。为了准确的筛选核酸–配体结合位点,我们开发了一种位点预测算法,称之为NLsite。NLsite是一种新颖的,整合几何和能量预测RNA–配体结合位点的方法。首先,RNA受体被放置在一个三维立体网格中,位于RNA结构凹陷区域的格点被筛选出来;其次,在剩余每个格点上放置已给定原子类型的球体,然后,由所训练的原子对势（ITScore-NL）,计算不同类型球体位于每个格点的能量。对格点进行能量累加并再次筛选。最后,基于距离映射的方式,将格点能量投影到每个核苷酸上,如此,每个核苷酸都有了其相应的分数,设置一定的分数阈值,定义分数阈值以内的核苷酸是位于结合位点区域的核苷酸。结果表明,NLsite是一个有效的位点预测方法,经过在五个测试集上测试并与其它三种核酸–配体位点预测工具进行比较,可以发现NLsite在四个指标上预测的准确性均优于现有的传统方法。