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研究背景 炎症细胞入侵、平滑肌细胞迁移与增殖,以及贯穿始终的血管壁重塑是动脉粥样硬化(AS)的主要病理变化。已发现,包括膜结合1型基质金属蛋白酶(MT1-MMP)在内的多种MMPs、环氧化酶2(COX-2)在粥样斑块中高表达。本研究利用高脂餐诱导的兔AS模型,观察MMP-2、MMP-2的调节因子MT1-MMP和MMP组织抑制因子-1(TIMP-1)、MMP-3、TIMP-3,以及COX-2在AS发生和早期病变中的表达,以及在此过程中增生内膜降解基质的能力、胶原含量、内弹力板的变化;观察DFU[5,5-dimethyl-3-(3-fluorophenyl)-4-(4-methylsulphonyl)-phenyl-2-(5H)-furanone]-特异性COX-2抑制剂,是否能够抑制AS的进展。 方法 1.动脉粥样硬化动物模型的建立 46只雄性新西兰大白兔(NZW),6周龄,饲以高脂餐(2%胆固醇+3%猪油)。在高脂锓前随机选取6只,乙醚吸入麻醉,取主动脉(主动脉根部-髂动脉分叉),液氮速冻,以后每隔2周随机选取8只,直至第10周。高脂餐前、后禁食(≥12小时),采耳中央动脉血,分离血浆,测血脂。主动脉弓切片行苏木素-伊红(HE)染色、苏丹Ⅳ染色、弹力纤维染色、天狼星红染色,参照美国心脏病协会AS分类标准对标本进行病理学分级,按病理分级分组。以免疫组化检测巨噬细胞、平滑肌细胞、MT1-MMP、MMP-2、TIMP-2、MMP-3、TIMP-3与COX-2的表达,检测组织原位明胶酶和酪蛋白酶活性。 2.DFU干预实验 42只NZW,6周龄,饲以高脂餐(2%胆固醇+3%猪油)一周,参考血脂反应程度,随机分为四组,在高脂餐的同时,分别管饲安慰剂与不同剂量的DFU:0组(n=10):安慰剂;1组(n=9):2.5 mg/kg·d;2组(n=11):5.0 mg/kg·d;3组