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自身免疫疾病(autoimmune diseases)是指机体对自身抗原发生免疫反应而导致自身组织损害所引起的疾病。自身免疫病的确切发病机制不明，可能与下列因素有关：免疫耐受的丢失；免疫反应调节异常；遗传因素；病毒因素。自身免疫性疾病可分为二大类：器官特异性自身免疫病；系统性自身免疫病。系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus，SLE)是一种比较常见的系统性自身免疫病，具有以抗核抗体为主的多种自身抗体和广泛的小动脉病变及多系统的受累。狼疮的发病病因和机制仍然不明。我的读博期间的工作主要集中在探索进来广为关注的重要的基因表达调控因子microRNA在以系统性红斑狼疮为代表的一系列自身免疫疾病中的作用机制。系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus，SLE)发病机理复杂，被认为是自身免疫病的原型，T淋巴细胞异常低甲基化在SLE的发病中起着重要作用。但狼疮T细胞异常低甲基化的机制尚未阐明。SLE患者T细胞异常低甲基化可能与某些miRNA异常表达有关。 本文通过高通量和特异性的miRNA表达谱分析，筛选发现miR-21和miR-148a在SLE小鼠模型T淋巴细胞异常高表达。探索miR-21和miR-148a的表达与疾病临床表型的相关性，发现在SLE患者T细胞中这两个miRNA的表达水平与疾病的活动性以及免疫相关的甲基化敏感基因的表达呈正相关。进一步机制研究发现SLE T细胞中高表达的miR-21通过直接抑制DNMT1上游信号分子RASGRP1而间接调控DNMT1的表达，miR-148a通过直接靶向DNMT1的编码区来调控DNMT1的表达，加速细胞内低甲基化状态，诱导自身免疫相关的甲基化敏感基因启动子区域去甲基化，上调敏感基因的表达，介导疾病发生。进一步通过使用这两个miRNA特异性抑制剂，对SLE病人T淋巴细胞进行免疫干预处理，发现能够有效逆转低甲基化状态。该项研究表明miR-21和miR-148a有望成为调控SLE患者T淋巴细胞异常低甲基化的新靶点，改变SLE患者T淋巴细胞内的miR-21和miR-148a表达水平可作为潜在的干预治疗手段。此外，系统性红斑狼疮的自身组织损害，例如肾脏损伤等往往是狼疮的主要死亡原因。病变组织的炎症反应在狼疮性肾炎中十分明显。促炎因子TNFα，IL-1和IL-17的含量在病变组织显著增加，这些因子对于自身免疫性疾病的发展都有显著促进作用。我们收集包含狼疮肾炎肾穿标本在内的多种自身免疫疾病局部炎症标本，通过高通量的microRNA芯片筛选发现miR-23b是一个在自身免疫疾病病人和对应的小鼠模型的局部炎症组织中广泛下调的microRNA。我们发现IL-17对于miR-23b的下调起了很重要的作用。我们进一步还发现miR-23b可以通过靶向TAB3，IKKα和TAB2等多个参与炎症信号通路的分子来抑制自身免疫疾病。此研究发现miR-23b是第一个被下调并参与IL-17介导的自身免疫疾病的microRNA。我们认为miR-23b在炎症性自身免疫疾病中的应用是非常有前景的，并为其申请了发明专利。