【摘 要】
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FTO基因与人类肥胖的形成有关,FTO基因的过表达还可能会导致多种疾病和癌症的发生,因此以FTO为靶蛋白的小分子抑制剂的研究已经成为化学、生物、医学等领域的热点之一。本论文研究了 5个系列小分子化合物与FTO蛋白的作用机制,为FTO小分子抑制剂的筛选提供理论依据。本论文主要利用光谱法和分子对接方法研究了 4种异黄酮类化合物、14种丙烯腈衍生物、3种黄烷酮类化合物、12种异喹啉衍生物、10种恶唑类化
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FTO基因与人类肥胖的形成有关,FTO基因的过表达还可能会导致多种疾病和癌症的发生,因此以FTO为靶蛋白的小分子抑制剂的研究已经成为化学、生物、医学等领域的热点之一。本论文研究了 5个系列小分子化合物与FTO蛋白的作用机制,为FTO小分子抑制剂的筛选提供理论依据。本论文主要利用光谱法和分子对接方法研究了 4种异黄酮类化合物、14种丙烯腈衍生物、3种黄烷酮类化合物、12种异喹啉衍生物、10种恶唑类化合物与FTO蛋白的作用机制。有研究表明FTO过量表达可增大白血病的发生几率,FTO可能是白血病的一个靶蛋白,因此我们采用CCK8法研究了 14种丙烯腈衍生物、12种异喹啉衍生物、10种恶唑类化合物对白血病K562细胞活性的抑制效果。研究内容主要分为以下几部分:第一章:概述了蛋白与小分子相互作用的研究方法以及CCK8法检测小分子化合物对白血病细胞活性的抑制。第二章:我们采用了荧光光谱法、圆二色光谱法和分子对接方法对4种异黄酮类化合物与FTO蛋白的相互作用进行了研究。实验结果表明4种异黄酮类化合物与FTO蛋白通过静态猝灭机制进行结合,同时FTO蛋白的构象发生了变化。BiochaninA与FTO蛋白的结合能力最强,空间位阻会影响小分子与FTO蛋白的结合过程。BiochaninA与FTO的结合过程中疏水作用力为主要作用力,而Sophoricoside、Daidzin、Genistin与FTO的主要作用力是氢键和范德华力。第三章:采用了光谱法和分子对接技术研究了 14种丙烯腈衍生物与FTO蛋白的相互作用,并采用CCK8法检测了丙烯腈衍生物对K562细胞的抑制效果。通过比较丙烯腈衍生物与FTO蛋白的结合常数,得出衍生物与FTO蛋白的结合能力顺序为:1e>1h>1m>1d>1g>1c>1f>1k>1b>1i>11>1j>1n>1a。通过比较分子结构发现含有氟、氯、溴、甲氧基基团的化合物1e、1h、1m与FTO蛋白结合能力的更强,同时发现1e、1h、1m对K562细胞增殖的抑制效果较好。第四章:研究了 7-羟基黄烷酮、6-羟基黄烷酮、6-甲氧基黄烷酮与FTO蛋白的相互作用,结果表明3种化合物中,6-羟基黄烷酮与FTO蛋白的结合能力最强,改变了 FTO蛋白的构象,空间位阻可能会影响小分子与FTO蛋白的结合能力。7-羟基黄烷酮、6-羟基黄烷酮与FTO蛋白之间的主要作用力为疏水作用力;6-甲氧基黄烷酮与FTO蛋白之间的主要作用力为氢键和范德华力。第五章:我们研究了 12种异喹啉衍生物与FTO蛋白的相互作用。异喹啉衍生物与 FTO 的结合能力顺序为:2k>2j>2i>2e>2f>2c>2a>2g>2b>2d>2h>21,其中2k、2j、2i对白血病K562细胞的抑制效果比较好。第六章:研究了 10种恶唑类化合物与FTO蛋白的相互作用。实验结果表明恶唑类化合物与FTO蛋白的相互作用机制为静态猝灭机制,其与FTO蛋白结合能力的顺序为:3j>3d>3b>3e>3g>3i>3f>3h>3c>3a。细胞毒性检验结果显示化合物3b、3d、3j对K562细胞增殖的抑制效果比较好。
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