第一部分乙型肝炎病毒感染在乳腺癌发生中的作用研究背景和目的丙型肝炎病毒(HCV)感染在欧美等国发病率较高,被认为是乳腺癌的危险因素之一,而在我国乙型肝炎病毒(HBV)感染较HCV更为常见,我国为HBV感染中、高流行地区,目前关于HBV感染与乳腺癌关系的研究较少。本文拟研究首次确诊的乳腺癌患者及乳腺良性疾病患者中HBV感染及肝功能状况,探讨HBV感染在乳腺癌发生中的作用。方法收集2011年1月到2015年3月于重庆医科大学附属第一医院内分泌乳腺外科住院治疗的2471例首次确诊的乳腺癌患者及同期1951例乳腺良性疾病病例资料。将其中具有入院确诊时HBV血清学标志物及肝功能检测结果的2452例乳腺癌患者及1926例乳腺良性疾病患者纳入研究,统计乳腺癌及乳腺良性疾病患者的初次诊断年龄的分布状况,根据年龄分层后对乳腺癌及乳腺良性疾病患者的HBV血清学标志物和相应肝功能进行对比分析。结果1.乳腺癌患者首次诊断时平均年龄为50.5±11.3岁,乳腺癌患者发病第一高峰年龄段在40-49岁(39.7%,第二高峰年龄段在50-59岁(25.5%),40岁以下发病占14.6%。2.2452例乳腺癌患者中,乙型肝炎病毒表面抗原(HBsAg)阳性201例(8.2%),乙型肝炎病毒e抗原(HBeAg)阳性18例(0.7%),乙型肝炎病毒核心抗体(HBcAb)阳性1629例(66.4%),乙型肝炎病毒表面抗体(HBsAb)阳性1403例(57.2%),乙型肝炎病毒e抗体(HBeAb)阳性793例(32.3%)；1926例乳腺良性疾病患者中,HBsAg阳性150例(7.8%),]BBeAg阳性21例(1.1%),HBcAb阳性1035例(53.7%),HBsAb阳性1156例(60.0%),]HBeAb阳性530例(27.5%)。乳腺癌患者中HBcAb及HBeAb阳性率显著高于乳腺良性疾病患者0<0.05)。3.根据年龄分层分析,在≤29岁组患者中：乳腺癌患者HBcAb阳性18例(50.0%),]HBeAb阳性13例(36.1%)；乳腺良性疾病患者HBcAb阳性184例(32.6%),HBeAb阳性116例(20.6%)。乳腺癌患者中HBcAb及HBeAb阳性率显著高于乳腺良性疾病患者(p<0.05)。4.在40-49岁组患者中,乳腺癌患者HBcAb阳性648例(66.5%),HBeAb阳性344例(35.3%)；乳腺良性疾病患者HBcAb阳性372例(61.3%),HBeAb阳性167例(27.5%)。乳腺癌患者中HBcAb及HBeAb阳性率显著高于乳腺良性疾病患者(p<0.05)。5.在≤40岁的乳腺癌与乳腺良性疾病患者中：乳腺癌患者HBcAb阳性265例(60.1%),HBeAb阳性149例(33.8%)；乳腺良性疾病患者HBcAb阳性569例(48.0%),HBeAb阳性332例(28.0%),乳腺癌患者中HBcAb及HBeAb阳性率显著高于乳腺良性疾病患者(p<0.05)6.在乳腺癌与乳腺良性疾病患者的HBV血清学标志物对比分析中：各个年龄组(≤29岁组、30-39岁组、40-49岁组、50-59岁组、≥60岁组)乳腺癌患者HBeAg中位滴度分别为0.37500S/CO、 0.38625S/CO、0.38598S/CO、0.38476S/CO、0.37756S/CO,均显著低于相应的乳腺良性疾病患者(p<0.05)；其中在30-39岁及40-49岁年龄组,乳腺癌患者中位HBsAg滴度分别为0.0150IU/ml、0.0145IU/ml,均显著低于乳腺良性疾病患者(p<0.05)；在40-49岁年龄组乳腺癌患者HBcAb中位滴度4.045 S/CO,显著高于乳腺良性疾病患者(p<0.05)。7.在乳腺癌与乳腺良性疾病相应的肝功能对比分析中：在≤29岁组、30-39岁组、40-49岁组、50-59岁组平均白蛋白含量分别为42.4g/L、 41.7g/L、41.6g/L、41.5g/L,显著低于乳腺良性疾病患者(p<0.05)；各个年龄组(≤29岁组、30-39岁组、40-49岁组、50-59岁组、≥60岁组)乳腺癌患者丙氨酸氨基转移酶(ALT)含量分别为21.5U/L、20.5U/L、 22.4U/L、24.5U/L、23.6U/L,均显著高于乳腺良性疾病患者(p<0.05)；在40-49岁组、≥60岁组乳腺癌患者中门冬氨酸氨基转移酶(AST)分别为21.2V/L、23.9U/L,显著高于乳腺良性疾病患者(p<0.05)。8.在乳腺癌与乳腺良性疾病HBsAg阴性&HBcAb阳性患者的HBV血清学标志物对比分析中：各个年龄组(≤29岁组、30-39岁组、40-49岁组、50-59岁组、≥60岁组)乳腺癌患者HBeAg中位滴度分别为0.3500S/CO、0.3839S/CO、0.3832S/CO、0.3842S/CO、0.3759S/CO,均显著低于相应的乳腺良性疾病患者(p<0.05)；其中在40-49岁年龄组,乳腺癌患者中位HBsAg滴度为0.0124IU/ml,显著低于乳腺良性疾病患者,HBcAb中位滴度6.690 S/CO,显著高于乳腺良性疾病患者@<0.05)。9.在1926例乳腺良性疾病患者中有67例患者年龄小于或等于18岁,均为我国1992年将HBV疫苗纳入新生儿计划免疫以来,在新生儿期即接种了HBV疫苗者。其HBV血清学标志物状况为：HBsAg阳性3例(4.5%), HBeAg阳性3例(4.5%), HBcAb阳性10例(14.9%),HBsAb阳性43例(64.2%),单纯HBsAb阳性34例(50.7%),HBeAb阳性6(9.0%),HBV血清标志物均为阴性22例(32.8%)。结论1.我国女性乳腺癌患者首次诊断时的平均年龄为50.5±11.3岁,有两个发病高峰：第一高峰年龄段为40-49岁,第二高峰年龄段为50-59岁,40岁以下发病者高达14.6%,提示我国女性乳腺癌患者发病年龄及发病高峰年龄段较欧美地区明显提前约10年以上。2.乳腺癌患者HBcAb阳性显著高于乳腺良性疾病患者,进一步年龄分层分析显示≤29岁组、40-49岁组及在≤40岁组均存在统计学差异,提示HBV既往感染或潜伏感染可能是乳腺癌危险因素,同时也可能是我国女性乳腺癌发病年龄小及发病高峰较欧美地区提前的原因之一。3.乳腺癌患者确诊时肝功能受损明显,HBV潜伏感染及肿瘤性因素可能是其原因之一。4.乳腺癌并存HBV感染普遍存在HBeAg滴度较乳腺良性疾病患者低及部分患者HBsAg表达偏低等临床特点,前核心基因突变率较高可能是HBeAg滴度偏低的因素,仅通过检测HBsAg作为HBV对乳腺癌风险评估存在一定的片面性。5.应从新生儿期开始加强HBV筛查和疫苗接种成效的监控,有可能部分预防或延缓乳腺癌的发生。第二部分乳腺癌患者化疗期间乙型肝炎病毒再激活的初步临床研究背景目的肿瘤患者化疗期间乙型肝炎病毒(HBV)再激活较为常见,国内外各肝病协会诊治指南强调均应筛查化疗患者的乙型肝炎病毒表面抗原(HBsAg).乙型肝炎病毒核心抗体(HBcAb),若HBsAg为阳性,则化疗前一周应行抗病毒治疗,对于HBsAg阴性而HBcAb阳性患者,要密切监测HBV DNA和HBsAg,若出现阳转应及时给予抗病毒治疗。既往关于乳腺癌HBV再激活的研究多围绕HBV再激活而致患者肝功能严重损伤甚至肝衰竭,尚未见关于我国乳腺癌患者新辅助化疗期间,HBV血清学标志物的变化以及这种变化与HBV再激活关系的报道。本研究拟探讨乳腺癌患者新辅助化疗期间HBV血清学标志物和肝功能的变化以及该变化与HBV再激活的关系。方法收集2012年1月到2014年2月重庆医科大学附属第一医院内分泌乳腺外科住院治疗的1251例乳腺癌患者病历资料,对其中接受新辅助化疗的413例乳腺癌患者,首次确诊时及新辅助化疗后检测的HBV血清学标志物与相应肝功能进行对比分析；同时根据HBsAg及HBcAb的状态,分别对新辅助化疗患者分组分析HBV血清学标志物与相应肝功能的变化。结果1.413例拟进行新辅助化疗的乳腺癌患者中,HBsAg阳性32例(7.7%),乙型肝炎病毒e抗原(HBeAg)阳性2例(0.5%),HBcAb阳性282例(68.3%),乙型肝炎病毒表面抗体(HBsAb)阳性228例(55.2%)。2.化疗后有24例(5.8%)乳腺癌患者乙型肝炎病毒e抗体(HBeAb)由阳性转变为阴性@<0.05),余HBsAg、HBsAb、HBeAg、 HBcAb定性检测无明显变化(p>0.05)。3.化疗后血清HBsAg滴度显著升高(p<0.05),HBsAb、HBeAb、 HBcAb滴度显著降低(p<0.05),白蛋白含量显著减少(p<0.05),丙氨酸氨基转移酶(ALT)、门冬氨酸氨基转移酶(AST)显著升高(p<0.05)。4.根据HBsAg分组分析,32例HBsAg阳性乳腺癌患者化疗后HBsAg滴度显著升高(p<0.05),HBcAb滴度显著降低(p<0.05),白蛋白含量显著减少(p<0.05),ALT、AST显著升高(p<0.05)；381例HBsAg阴性乳腺癌患者化疗后HBsAg滴度显著升高(p<0.05),HBsAb、 HBeAb、HBcAb滴度显著降低(p<0.05),白蛋白含量显著减少(p<0.05),ALT、AST显著升高(p<0.05)。5.根据HBcAb分组分析,HBcAb阳性乳腺癌患者化疗后HBsAg滴度显著升高(p<0.05),HBsAb、HBeAb、HBcAb滴度显著降低(p<0.05),白蛋白含量显著减少(p<0.05),ALT、AST显著升高(p<0.05); HBcAb阴性乳腺癌患者化疗后HBsAg滴度无显著变化(p>0.05), HBsAb、HBcAb滴度显著降低(p<0.05),白蛋白含量显著减少(p<0.05),ALT、AST显著升高(p<0.05)。结论乳腺癌患者中有较高比例的HBsAg日性和/或HBcAb阳性,化疗期间,这些患者HBsAg滴度显著升高,反映可能有HBV再激活趋势,应密切监测。对于HBsAg阳性患者,化疗前一周应给予抗病毒治疗。HBsAg阳性和阴性乳腺癌患者化疗期间HBsAg滴度均显著升高,检测HBsAg阴性不能完全排除HBV再激活可能。HBcAb阳性乳腺癌患者化疗期间HBsAg滴度显著升高,有HBV再激活趋势可能。HBcAb阴性乳腺癌患者化疗期间HBsAg滴度无显著变化,提示HBcAb阴性乳腺癌患者化疗期间无显著HBV再激活趋势。因此,乳腺癌患者首次确诊时或化疗前,检测HBcAb是排除患者化疗期间HBV再激活可能的较为可靠的指标之一。