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依达拉奉是由日本三菱东京制药株式会社2001年开发的新药,化学名为3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮,用于治疗急性脑梗死期产生的神经系统症状、日常生活动作障碍及功能障碍,目前已广泛应用于临床。本研究拟建立依达拉奉的口服给药系统,具体内容涉及对依达拉奉的口服吸收机制进行研究,探究其最佳吸收部位并考察吸收的影响因素,再以此为指导进行制剂学的研究,以制备合适的依达拉奉口服制剂,并对制剂的处方因素、制备工艺、释放行为和体内药动学过程进行考察,以明确其体内吸收、分布和代谢情况,为未来的临床应用提供基础数据和开发依据,最终开发出高生物利用度、高顺应性的依达拉奉口服制剂。首先,通过实验筛选出适合依达拉奉含量测定和样品检测的色谱条件,并对含量测定方法学进行了研究,确证方法的可行性及准确性,为后续依达拉奉的口服吸收机制及制剂研究等提供实验基础。并对依达拉奉的基本理化性质进行了考察,结果发现亚硫酸氢钠可以在防止药物氧化的同时增加依达拉奉在台氏液中的溶解度。利用外翻肠囊模型考察了依达拉奉口服肠吸收的情况、吸收机制及影响因素。依达拉奉在十二指肠、空肠和回肠均有吸收,吸收速率常数Ka分别为0.0171 ±0.0082,0.0348±0.0.0026,0.0183±0.0017 min-1(n=3),空肠的吸收优于十二指肠和回肠,结肠几无吸收。药液浓度和不同的台氏液pH会影响依达拉奉的吸收,随着药液浓度的增加,依达拉奉的吸收量增加但是吸收速率常数几乎不变,表明依达拉奉肠吸收为被动扩散。依达拉奉在空肠段吸收的最佳pH为6.0。利用原位胃吸收法考察了依达拉奉的在胃中吸收情况,结果显示,本药物在胃部2h吸收百分率为38.29±5.17%,4h可达79.63±4.45%(n=3),吸收速率常数Ka为0.2344±0.0372h-1(n=3)。研究表明,依达拉奉在胃部吸收较肠吸收好,为胃滞留制剂的设计提供了充分的依据。本研究制备了依达拉奉的口服胃粘附微丸片,首先对微丸的处方因素和制备工艺进行了考察,最优制剂处方为:微晶纤维素29%,依达拉奉30%,山嵛酸甘油酯30%,乳糖10%,亚硫酸氢钠1%。最优制备工艺为:挤出速度:27rpm,滚圆速度:504rpm,滚圆时间:6min。所制备的含药微丸于37℃烘箱干燥12h,然后移至75℃烘箱热处理3小时,筛取16-30目含药微丸以HPMC:MCC(1:1)的混合粉末为粘附材料,按增重20%进行粘附层包衣,将制得的粘附微丸以合适的压片处方和工艺进行压片操作,得依达拉奉胃粘附微丸片。通过对制剂体外释放度以及大鼠胃肠道粘附率的测定,对制剂的粘附行为及释药行为进行了评价。对依达拉奉胃粘附微丸片制剂在大鼠体内的药动学进行考察,建立了大鼠血浆中依达拉奉的测定方法,获得了相应的药动学参数,以依达拉奉的生理盐水溶液作对比,计算得到该制剂的相对生物利用度为165%,结果表明该制剂提高了依达拉奉的口服生物利用度。