【摘 要】
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阿尔兹海默病（Alzheimer’s disease,AD）的病理学特征之一为淀粉样斑块（老年斑）,而淀粉样斑块的主要成分为β淀粉样纤维。淀粉样蛋白级联假说认为β淀粉样蛋白（β-amyloid,Aβ）是导致AD的主要诱因。淀粉样斑块内及周围富集着大量的Cu2+,研究发现Cu2+可以诱导Aβ形成神经毒性较强的寡聚物。因此探究Aβ的聚集行为及Cu2+对Aβ聚集行为的影响对AD的研究具有十分重要的意义。
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阿尔兹海默病（Alzheimer’s disease,AD）的病理学特征之一为淀粉样斑块（老年斑）,而淀粉样斑块的主要成分为β淀粉样纤维。淀粉样蛋白级联假说认为β淀粉样蛋白（β-amyloid,Aβ）是导致AD的主要诱因。淀粉样斑块内及周围富集着大量的Cu2+,研究发现Cu2+可以诱导Aβ形成神经毒性较强的寡聚物。因此探究Aβ的聚集行为及Cu2+对Aβ聚集行为的影响对AD的研究具有十分重要的意义。Cu2+由于影响Aβ的聚集及本身的氧化还原性,被认为与AD有着密切的关系,因此通过金属离子螯合剂螯合Cu2+来治疗AD是一个可行的策略。目前研究Aβ聚集存在的主要问题有:Aβ寡聚体在Aβ聚集过程中所起的作用还存在较大的争议,同时由于寡聚体不稳定、难分离、难检测,目前对Aβ寡聚体的形成过程仍知之甚少;铜离子促进AD症发作的机理并不清楚,用于螯合铜离子的小分子抑制剂种类较多,但毒性较大,难以作为药物使用。针对以上问题,本论文采用系综研究方法和单分子手段相结合研究Aβ的聚集行为以及Cu2+对Aβ聚集行为的影响,并设计了一系列能够螯合铜离子的富组氨酸多肽,探究其与铜离子的结合能力,为螯合铜离子治疗AD提供了新的思路。主要内容如下:（1）系统研究了Aβ42聚集行为及其受Cu2+的影响。结果表明Aβ42聚集过程主要包括三个阶段:成核迟滞期,纤维延长期和稳定期。Cu2+会诱导Aβ42形成无定形聚集体,改变了Aβ42的聚集途径,进而抑制Aβ42有序折叠形成纤维结构。并且Cu2+的抑制作用呈现浓度依赖性,高浓度的Cu2+甚至完全抑制Aβ42纤维的产生。（2）利用荧光相关光谱技术（Fluorescence correlation spectroscopy,FCS）研究Aβ42聚集行为。实验测得Aβ42单体的扩散系数为282.18μm~2s-1,根据分子质量与扩散系数之间的关系,Aβ42的聚集状态可以通过扩散系数进行表征。研究结果表明Aβ42会在1小时内形成二聚体,寡聚体进一步聚集形成较大的聚集体。FCS的研究结果表明,Cu2+的存在会加速Aβ42的聚集。结合系综的研究可以推断,Cu2+虽然可以促进Aβ42的聚集,但是因为它诱导Aβ42形成了无定形的结构,因此实际上抑制了淀粉样纤维的形成。（3）通过在组氨酸多肽中引入谷氨酸（E）、天冬氨酸（D）、甘氨酸（G）来改变多肽的带电性及氨基酸侧链的长度,从而调节富组氨酸多肽与铜离子的结合能力。利用等温滴定量热和荧光光谱分析研究了不同的富组氨酸多肽与Cu2+的结合能力,结果表明富组氨酸多肽是一种非常好的金属离子螯合剂,其与Cu2+的表观结合稳定常数明显高于Aβ（高出3-5个数量级）,而且结合稳定性易于调控。
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