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引言和目的上皮间质转化(Epithelial-mesenchymal transition,EMT)是肿瘤转移、耐药和肿瘤干细胞形成的重要步骤。成纤维细胞生长因子受体1(Fibroblast growth factor receptor 1,FGFR1)的激活促进前列腺癌和乳癌的EMT和转移,但在肺癌中的作用和机制尚不清楚。本文目的是研究FGFR1的激活是否以及怎样促进FGFR1扩增型肺癌的EMT和转移,阐明FGFR1促进FGFR1扩增型肺癌EMT和转移的分子机制,并探究该机制在肺癌FGFR1靶向治疗中的临床意义。方法首先,我们分别采用FGFR1的配体成纤维细胞生长因子2(Fibroblast growth factor2,FGF2)和短干扰RNAs(Short interfering RNAs,siRNAs)在FGFR1扩增型肺癌细胞系中激活和抑制FGFR1,运用CCK8、Western blot、qPCR、划痕实验、Transwell迁移侵袭实验、免疫荧光染色等方法,鉴定细胞增殖、EMT、迁移侵袭等能力是否变化,并探究此过程的分子信号通路。其次,我们运用MEK/ERK抑制剂AZD6244和持续自主磷酸化突变体ERK2_R67S质粒和慢病毒,体内体外研究FGFR1激活后是否通过下游ERK1/2的磷酸化调控Y染色体性别决定区相关HMG盒蛋白2(Sry(Sex determining region of Y chromosome)-related HMG box 2,SOX2)的表达。再次,我们运用慢病毒转染的方法构建SOX2过表达和沉默的稳转细胞株,研究FGFR1是否通过SOX2促进增殖、EMT和转移。进一步,运用FGFR1扩增型肺癌细胞系、及SOX2过表达的稳转FGFR1扩增型细胞株和免疫缺陷小鼠构建皮下和原位肺癌移植瘤模型,给予FGFR1抑制剂AZD4547,观察体内抑制FGFR1信号通路对肿瘤生长、SOX2表达、EMT和肿瘤转移的影响,以及体内验证SOX2在FGFR1扩增型肺癌的增殖、EMT、转移中的重要作用。最后,我们分析了肺癌患者数据库中FGFR1和SOX2过表达对临床预后的影响。结果FGFR1的激活促进FGFR1扩增型肺癌细胞系H1581和DMS114的增殖、EMT和迁移侵袭,而抑制FGFR1可抑制这些过程。FGFR1激活后通过下游ERK1/2的磷酸化上调SOX2的表达,并且持续自主磷酸化突变体ERK2_R67S质粒上调SOX2的作用不被FGFR1抑制剂AZD4547或MEK/ERK抑制剂AZD6244抑制。ERK2_R67S慢病毒稳转细胞株在体内同样促进SOX2表达。过表达SOX2体内体外均可促进细胞增殖、EMT、迁移侵袭和转移,并且不被FGFR1抑制剂AZD4547抑制;相反,SOX2沉默的稳转细胞株中激活FGFR1不能促进这些过程。重要的是,在SOX2沉默的稳转细胞株中,激活FGFR1不能促进这些过程。在皮下和原位肺癌移植瘤模型中,抑制FGFR1抑制肿瘤生长、SOX2表达、EMT和肿瘤转移。肺癌患者中,高表达FGFR1与高表达SOX2正相关,并均与生存期短相关。讨论和结论本研究新发现了FGFR1的激活通过下游ERK1/2的磷酸化上调SOX2的表达,并在体外和体内证实FGFR1-ERK1/2-SOX2轴促进FGFR1扩增型肺癌的增殖、EMT和转移。该研究对FGFR1靶向治疗具有重要临床意义。