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背景:脑胶质瘤(Gliomas)是最为常见的中枢神经系统恶性肿瘤,针对这一疾病,目前临床上主要采用包括外科手术加常规术后放化疗的统一治疗方案,但效果不甚理想。从分子层面深入地理解脑胶质瘤,寻找分子标志物以助于临床医生更好地诊断、治疗脑胶质瘤,评估患者预后,已越来越受到各界重视。近年来,异柠檬酸脱氢酶-1/2(Isocitrate dehydrogenases-1/2,IDH1/2)基因突变的发现,则在这些方面为我们提供了极大的帮助。首先,IDH1/2基因突变被认为是脑胶质瘤发生的最早期事件,在脑胶质瘤发生中具有关键作用;其次,相较于IDH1/2野生型(IDH1/2 wildtype,IDHwt)脑胶质瘤,IDH1/2突变型(IDH1/2 mutant,IDHmt)脑胶质瘤患者的远期预后更好;另外,在将肿瘤级别、年龄、MGMT甲基化状态、治疗方案及其他基因变异等纳入多因素危险度分析后,IDH1/2基因突变仍是显著影响胶质瘤患者生存预后的独立保护因素。这提示IDH1/2基因突变在改善脑胶质瘤患者预后方面发挥着关键性的作用,其本身即可导致产生一个相对低恶性度的脑胶质瘤表型。目前,有关IDH1/2基因突变所致相对低的胶质瘤恶性度及相对良好的胶质瘤患者预后方面的机制,研究十分少见。另一方面,近年来大量研究表明,微小RNA(MicroRNA,miRNA)在肿瘤的发生发展中发挥着极其重要的作用。然而,目前有关miRNA在IDHmt脑胶质瘤中的作用机制研究仍十分缺乏。目的:本研究旨在通过比较研究IDHwt与IDHmt脑胶质瘤间差异表达的miRNAs,探索差异表达的miRNAs在IDH1/2基因突变所致相对低恶性度的脑胶质瘤表型中所扮演的作用及可能存在的分子机制,不仅能为深入理解IDHmt脑胶质瘤的生物学特性及患者预后提供借鉴和帮助,也能侧面反映调控IDHwt野生型脑胶质瘤恶性度的分子机理,为开展临床靶向性药物研究提供理论依据。方法:1.通过基因芯片、生物信息学及临床样本检测等方法分析IDHwt与IDHmt脑胶质瘤间差异表达的miRNAs;2.通过荧光定量PCR、患者生存分析及多因素COX危险度分析等方法,明确差异表达的miRNAs在脑胶质瘤患者生存预后中的作用;3.通过BSP测序分析、Pearson相关性分析、荧光素酶报告基因检测、慢病毒转染构建IDH R132H过表达细胞系及去甲基化药物5-氮杂胞苷处理细胞等方法分析miRNAs差异表达的分子机制;4.通过细胞转染miRNAs模拟体和抑制剂、CCK-8、Transwell小室实验等方法明确差异表达miRNAs在细胞增殖、侵袭方面的作用;5.通过TargetScan等网站预测、miRNAs模拟物及抑制剂处理细胞及荧光素酶报告基因检测等手段明确miRNAs下游靶分子;6.通过组织芯片、免疫组化、临床样本检测、生存分析、多因素COX危险度分析、基因富集分析、免疫印迹及裸鼠原位移植瘤模型等方法分析miRNAs下游靶基因的作用。结果:1.MiR-155表达是影响脑胶质患者的一个独立危险因素,且其表达在IDHmt胶质瘤中显著下调;2.IDH基因突变可通过启动子甲基化导致miR-155表达下调;3.人肿瘤/睾丸特异性抗原FAM133A是miR-155的下游靶基因;4.FAM133A基因表达预示良好的脑胶质瘤患者预后,可能通过调控金属蛋白酶MMP14的表达进而抑制胶质瘤的侵袭和迁移。结论:IDH基因突变可通过引起启动子甲基化调控miR-155-FAM133A调控轴,抑制胶质瘤细胞的侵袭和迁移,进而导致一个相对低度恶性的肿瘤表型。