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目的：脑血管病已成为我国居民死亡和成人残疾的第一原因，以缺血性脑血管病最为常见。脑缺血后继发性脑损伤是导致病情加重的主要原因，损伤机制包括炎症反应、氧化应激、兴奋性氨基酸毒性及细胞凋亡等，其中过度炎症反应存在于脑缺血后坏死和缺血区域，是加重继发性脑损伤的主要原因之一。因此，治疗急性脑梗死的重要措施之一就是减轻缺血区炎症反应。半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶1（caspase-1）是caspase家族的一成员，以无活性的酶原形式存在于胞浆中，活性的caspase-1激活前体白介素1β（IL-1β），激活后的IL-1β介导组织的炎症损伤。丝裂原活化蛋白激酶p38（p38MAPK）是MAPK家族的三个主要成员之一，可以通过多种途径促进炎症介质的产生，激活核因子-κB（nuclear factor kappa B，NF-κB），促使炎症因子不断产生，从而放大炎症反应，最终导致级联“瀑布”效应，加重组织损伤。同时，Caspase-1在不依赖酶的活性下诱导p38MAPK和NF-κB的激活，在缺血性脑血管病引起神经细胞的死亡中发挥着重要的作用。小白菊内酯（parthenolide，PN）是艾菊中药理活性最好的成分，是一种倍半萜稀内酯化合物（sesquiterpene lactone）。现有大量的研究证实PN具有抗炎、抗氧化、抗肿瘤及抗凋亡等多种药理特性，近年来研究证实心肌梗塞再灌住后应用小白菊内酯可以达到心肌保护的作用，但有关脑梗塞急性期的脑保护作用机制研究尚不明确。该实验基于成功建立大鼠永久性大脑中动脉阻塞（permanent middle cerebral artery occlusion，pMCAO）模型上，观察小白菊内酯在脑缺血损伤中的神经保护作用及其对caspase-1、p38MAPK和NF-κB的影响。方法：成年健康雄性Sprague-Dawley大鼠，应用改良Longa线栓法建立大鼠右侧pMCAO模型。实验动物随机分为6组，生理盐水组（sham+生理盐水，MCAO+生理盐水）、溶剂对照组（sham+0.05%Tween80，MCAO+0.05%Tween80）、小白菊内酯小剂量组（MCAO+PN250μg/kg,Low dose）、小白菊内酯大剂量组（MCAO+PN500μg/kg，High dose）。药物干预组动物于梗死后立即腹腔注射小白菊内酯。生理盐水组和溶剂对照组分别给予等容量生理盐水和0.05%Tween80。术后24h对大鼠进行神经功能评分，评分完毕后将动物断头处死，用干湿重法测定脑组织含水量，用2%2,3,5-三苯基四唑氮红（triphenyltetrazolium chloride，TTC）染色法测定脑梗死体积，因sham+生理盐水组和sham+0.05％Tween80组在神经功能评分、脑组织含水量及脑梗死体积比较，两者无统计学差异。MCAO+生理盐水组和MCAO+0.05%Tween80组在神经功能评分、脑组织含水量及脑梗死体积比较，两者也无统计学差异。因此，sham+0.05%Tween80组（Sham），MCAO+0.05%Tween80组（MCAO）分别与药物干预组进行统计学处理。用免疫组化和免疫印记（Western Blot）测定caspase-1、phospho-p38MAPK和NF-κB的表达和逆转录多聚酶链反应（Reverse Transcription-Polymerase Chain Reaction， RT-PCR）测定caspase-1、TNF-α、IL-1β和NF-κB的表达。结果：1Sham组大鼠未见肢体的瘫痪，神经功能评分为0分。MCAO组和药物干预组大鼠均出现不同程度的左侧肢体偏瘫。小白菊内酯大剂量组的神经功能评分低于MCAO组，差异有统计学意义（P <0.05）。但小白菊内酯小剂量组与MCAO组相比，神经功能评分无明显差异（P>0.05）。2与MCAO组相比，小白菊内酯大剂量组病变侧脑组织含水量明显减少，差异有统计学意义（High vs. MCAO:82.44±0.44％vs.85.25±0.50％，P <0.05）。小白菊内酯小剂量组病变侧脑组织含水量与MCAO组比较，虽有减少，但无统计学差异。（Low vs. MCAO:84.61±0.34％vs.85.25±0.50％，P>0.05）。3与MCAO组相比，小白菊内酯大剂量组梗死体积明显减小（High vs.MCAO:42.32±1.6914％vs.49.15±0.7805％，P <0.05），小白菊内酯小剂量组与MCAO组相比，梗塞体积无明显减小（P>0.05）。Sham组无梗死灶。4脑缺血后caspase-1、phospho-p38MAPK和NF-κB p65的阳性细胞数、蛋白水平表达明显增高，NF-κB p65、TNF-α和IL-1β mRNA的表达也明显增多。小白菊内酯大剂量组caspase-1p20、phospho-p38MAPK和胞核NF-κB p65蛋白表达均减少，TNF-α和IL-1β mRNA的表达也明显减少（P <0.05）。小白菊内酯小剂量组也可以下调TNF-α和IL-1β mRNA，差异有统计学意义（P <0.05），但NF-κB mRNA的表达，只在大剂量组有统计学意义。5脑缺血后claudin-5蛋白和mRNA的表达均明显下降。小白菊内酯大剂量组可以上调缺血脑组织内claudin-5的表达，与MCAO组相比结果有统计学意义（P <0.05）。小白菊内酯小剂量组与MCAO组相比无明显变化。结论：大剂量小白菊内酯具有较好脑保护作用，可以改善神经症状，减轻脑水肿及脑梗死体积，有效的减轻缺血后引起的脑组织损伤。其保护机制可能与下调caspase-1、phospho-p38MAPK、NF-κB、TNF-α和IL-1β；上调claudin-5的表达，改善血脑屏障有关。