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目的1、基于肝细胞膜转运体初步探讨利福平(rifampin, RIF)和／或异烟肼(isoniazid, INH)致大鼠肝损伤的作用机制；2、基于肝细胞膜转运体初步考察甘草酸单铵(monoammonium glycyrrhizinate, MAG)对RIF和／或INH致肝损伤的保护作用并探讨其机制。方法1、Wistar雄性大鼠45只随机分为3组,即正常组(Control组),RIF肝损伤组(RIF组),MAG治疗组(MAG组),每组15只,分别按如下方式给药：正常组：灌胃等容量的生理盐水；RIF组：灌胃RIF60mg·kg-1·d-1; MAG组：灌胃MAG45mg·kg-1·d-13h后灌胃RIF60mg·kg-1·d-1。在给药第7、14和21天时,各组分别随机取5只大鼠禁食禁水6h,称重,自腹主动脉采集血样,分离血清测定生化指标天冬氨酸氨基转移酶(aspartate transaminase, AST)、丙氨酸氨基转移酶(alanine transaminase, ALT)、总胆红素(total bilirubin, TBil)、直接胆红素(direct bilirubin, DBIL)、间接胆红素(indirect bilirubin, IBIL)和总胆汁酸(total bile acid, TBA);取肝组织做病理切片,观察肝脏组织病理学变化；采用Western blotting法检测肝脏组织中多药耐药蛋白2(multidrug resistant associated protein2, Mrp2)和Na+依赖性的牛磺胆酸共转运多肽(Na+-taurocholate co-transporting polypeptide, Ntcp)蛋白表达量。2, Wistar雄性大鼠45只随机分为3组,即正常组(Control组),INH肝损伤组(INH组),MAG治疗组(MAG组),每组15只,分别按如下方式给药：正常组：灌胃等容量的生理盐水；INH组：灌胃INH60mg·kg-1·d-1; MAG组：灌胃MAG45mg·kg-1·d-13h后灌胃INH60mg·kg-1·d-1。在给药第7、14和21天时,各组分别随机取5只大鼠禁食禁水6h,称重,自腹主动脉采集血样,分离血清测定生化指标ALT、AST、TBIL、DBIL、IBIL和TBA；取肝组织做病理切片,观察肝脏组织病理学变化；采用Western blotting法检测肝脏组织中Mrp2和Ntcp蛋白表达量。3. Wistar雄性大鼠60只随机分为4组,即正常组(Control组),RIF和INH合用肝损伤组(RIF+INH组),MAG高剂量治疗组(MAG-H组),MAG低剂量治疗组(MAG-L组),每组15只,分别按如下方式给药：正常组：灌胃等容量的生理盐水；RIF+INH组：灌胃RIF60mg·kg-1·d-1和INH60mg·kg-1·d; MAG-L组：灌胃MAG45mg·kg-1·d-13h后灌胃RIF60mg·kg-1·d-1和INH60mg·kg-1·d-1； MAG-H组：灌胃MAG90mg·kg-1·d-13h后灌胃RIF60mg·kg-1·d-1和INH60mg·kg-1·d-1。在给药第7、14和21天时,各组分别随机取5只大鼠禁食禁水6h,称重,自腹主动脉采集血样,分离血清测定生化指标ALT、AST、TBIL、DBIL、IBIL和TBA；取肝组织做病理切片,观察肝脏组织病理学变化；检测肝组织中GSH和MDA含量；采用Western blotting法检测肝脏中Mrp2和Ntcp蛋白表达量；采用免疫组化法检测肝脏中Oatp1a4蛋白表达量。结果1、与正常组相比,RIF组给药7、14、21天时,其部分血清生化指标呈明显上升趋势,肝脏病理学HAI分值显著增加(P<0.01); MAG组血清生化指标与正常组之间无显著差异,但与RIF组相比其HAI评分显著降低(P<0.05)。给药7、14、21天时,RIF组较正常组Mrp2的表达均显著升高(P<0.05),而MAG组Mrp2的表达均显著低于RIF组(P<0.05),但与正常组接近。给药期间,各组Ntcp的表达均无显著差异(P>0.05)。2、INH组给药7、14、21天时,其部分血清生化指标较正常组呈明显上升趋势,肝脏病理学HAI分值也显著增加(P<0.01); MAG组血清生化指标与正常组之间无显著差异,但与INH组相比其HAI评分显著降低(P<0.05)。与正常组相比,INH组Mrp2的表达量7天时显著降低(P<0.05),14天时虽有增加,但无显著性差异,21天时显著升高(P<0.05)；与INH组相比,给药7、14天时,MAG组Mrp2的表达显著呈上升趋势,但无显著差异,给药21天时显著降低(P<0.05)。给药7、14、21天时,INH组较正常组Ntcp勺表达均有增加,仅7、21天时有显著差异(P<0.05);与INH组相比,MAG组Ntcp的表达在7天时显著降低(P<0.05),14天时有所上升,但无显著差异,21天时显著降低(P<0.05)。3, RIF+INH组给药期间,其各项血清生化指标较正常组呈明显上升趋势,肝脏病理学HAI分值也显著增加(P<0.01); MAG高剂量组生化指标与正常组无显著差异,但与RIF+INH组相比其HAI评分显著降低(P<0.05),而MAG低剂量组部分生化指标与正常组有显著差异,但与RIF+INH组相比其HAI评分也显著降低。给药7天时,各组肝脏GSH和MDA含量均无显著差异；给药14、21天时,RIF+INH组较正常组GSH含量显著降低(P<0.05), MDA含量显著升高(P<0.05), MAG高、低剂量组较RIF+INH组GSH含量显著增加(P<0.01),MDA含量显著降低(P<0.05)。给药7、14、21天时,RIF+INH组较正常组Mrp2的表达均显著增加(P<0.05)；与RIF+INH组相比,给药7、14、21天时,MAG高剂量组Mrp2的表达均显著降低(P<0.01)。RIF+INH组较正常组Ntcp的表达在7天时显著降低(P<0.05),14、21天时显著升高(P<0.05)；与RIF+INH组相比,在给药7、14、21天时,MAG高剂量组Ntcp的表达均显著升高(P<0.05)。给药7、14、21天时,RIF+INH组较正常组Oatp1a4的表达均降低,仅7、21天时有显著差异(P<0.05)；与RIF+INH组相比,给药7、14、21天时,MAG高剂量组Oatp1a4的表达均显著升高(P<0.05)。结论1、RIF和INH诱导的肝损伤机制可能与转运体相关：(1)RIF肝损伤机制可能与其上调Mrp2的表达有关；(2)INH肝损伤机制可能与其上调Ntcp的表达有关；(3)RIF和INH合用时其肝损伤机制除了与上调Mrp2和Ntcp的表达有关之外,可能还与下调Oatp1a4的表达有关。2、MAG的保肝机制可能与其下调Mrp2的表达和上调Oatp1a4的表达有关,且MAG高剂量组的保肝作用及调节转运体的作用强于低剂量组。