中药口服制剂药效的发挥主要依赖于活性成分经消化道的吸收,但是很多活性成分例如灯盏花素、川陈皮素和水飞蓟素等的口服生物利用度很低,制约了中药临床药效的发挥。其中溶解性、膜通透性和首过作用等生物药剂学性质是影响药物口服吸收的主要因素,其中溶解性主要影响药物的释放速度；膜通透性决定药物透消化道上皮细胞的转运速度和药物在消化道的吸收特异部位；首过作用包括消化道和肝的系统前代谢,对吸收程度影响很大。20(S)-原人参二醇分子量为460.3,是原人参二醇组皂苷(包括Rbl,Rb2,Rb3,Rc,Rd, Rg3和Rh2)的苷元,具有改变癌细胞膜完整性,诱导癌细胞凋亡,抑制癌细胞转移等作用,是人参皂苷中最强的抗癌活性皂苷类成分之一,具有广阔的开发应用前景。有研究表明,PPD溶解性差、膜渗透性好,但是口服生物利用度低,需要采用合适的制剂技术提高其口服生物利用度。单一的评价难以阐述PPD在体内复杂的吸收代谢过程。笔者采用溶解度测定、表观油水分配系数测定、Caco-2细胞模型、在体单向肠灌流模型、生物利用度评价、体内代谢分析等方法对PPD的生物药剂学性质进行多元化研究,尝试阐述影响其口服生物利用度的主要因素,为其口服给药制剂的设计和临床应用提供理论依据。笔者研究表明PPD的水溶性较差,在水中的平衡溶解度仅为35.24mg/L,油水分配系数Papp为46.21(logPapp=1.66)。Caco-2细胞模型显示PPD吸收一般,有一定的外排现象。在体肠灌流模型结果表明PPD在各肠段吸收良好,且各段的有效渗透系数按大小依次为十二指肠、空肠、回肠、结肠。PPD的口服生物利用度较低,为29.39%。代谢研究表明PPD在体内存在广泛的代谢。因此PPD溶解性差与首过作用是限制其口服生物利用度的主要因素。由于中药单体化合物的生物药剂学性质往往存在一定的缺陷,影响了药物的体内吸收和生物利用度,而药物通过适宜的配伍后,基于其相互协调、互补或制约等效应,作用于多个靶点,经多途径,呈现多效性,使其疗效要优于单体。具体表现为改够善药物的生物药剂学性质,利用药物间的协同作用(增加溶解度、抑制外排、抑制代谢等),改变其在体内的吸收情况,显著提高药物的生物利用度,进而更好地发挥疗效。因此中药单体的协同使用相比于现行的单体制剂具有其独特的优势。胡椒碱为黑胡椒中的主要活性成分,具有诱导肺癌细胞凋亡、抑制癌细胞转移、化学预防肺癌等作用,是潜在的抗癌候选药物。与此同时,胡椒碱也具有抑制细胞色素P450酶活性的作用,与现行市售的细胞色素P450酶抑制剂相比,胡椒碱来源于食物,具有安全低毒的独特优势,因此,协同使用PPD与胡椒碱可安全可靠地抑制PPD代谢,提高其生物利用度。脂质立方液晶由于良好的增加药物溶解度、生物降解性和促吸收效果好的特点,近年来逐渐被关注和研究。其通常是由极性脂质在含水环境中通过吸附定量的水自发的形成具有特殊内部结构的类凝胶相立方骨架结构,具有较强的黏膜粘附性,从而促进药物跨膜吸收。笔者采用单油酸甘油酯和泊洛沙姆407制备了自组装闭合脂质双层“蜂窝状”结构的立方液晶纳米粒包裹难溶性PPD与胡椒碱,增加药物溶解度,促进其与肠道细胞的亲和性,从促进吸收和抑制PPD代谢两个角度提高PPD的生物利用度。笔者制备了PPD立方液晶与PPD胡椒碱立方液晶,通过DSC、小角X衍射与扫描电镜进行表征。体外溶出实验表明游离的PPD在模拟肠道环境中12h释放了近70%,然而12h内,PPD立方液晶与PPD胡椒碱立方液晶的释放均小于5%,可能是由于高亲脂性的立方液晶紧密包封PPD,使其难于释放,由此推测促进溶出并不是立方液晶促吸收的机制。PPD立方液晶以及PPD胡椒碱立方液晶在体外Caco-2细胞模型转运结果表明,形成立方液晶可以提高PPD的渗透性,从A侧到B侧的转运分别提高了53%和64%。立方液晶是否包封胡椒碱在Caco-2细胞模型上表现出渗透性并未有显著影响,可能是由于Caco-2细胞系中代谢酶PPD的酶表达不显著,因此没有表现出胡椒碱抑制代谢,促进吸收的现象。结合体外溶出实验可以推测,立方液晶促进PPD的吸收是通过增加其膜渗透性,而非促进溶出增加吸收。PPD、PPD立方液晶以及PPD胡椒碱立方液晶在大鼠在体肠灌流模型中均表现出较好的渗透系数,制备成立方液晶后由于具有脂质性质的立方液晶包裹PPD后,提高了PPD与肠道细胞的亲和性,从而显著增加了PPD的有效渗透系数,即在十二指肠、空肠、回肠、结肠四个不同肠段均可促进PPD吸收。但是PPD立方液晶装载胡椒碱后,其渗透系数与未装载胡椒碱的立方液晶相比,并未有显著的变化,可能是由于肠灌流实验中不存在肠菌代谢,且胡椒碱包封在立方液晶内与PPD均是通过胞饮作用被肠道吸收,对于肠道中主要分泌酶未表现出抑制效果。PPD立方液晶和PPD胡椒碱立方液晶均可显著提高PPD在大鼠体内的生物利用度,其相对生物利用度分别为原料药的1.47倍和2.48倍。与此同时,药动学参数表明PPD胡椒碱立方液晶的清除率显著低于原料药与PPD立方液晶,由此可以初步推断胡椒碱具有抑制PPD代谢的作用。PPD经灌胃给药后,在大鼠血浆、胆汁、尿液、粪便中共鉴定了23个代谢产物,其中16个为首次发现,初步阐明了PPD在血浆、胆汁、尿液、粪便中主要代谢规律。口服给药PPD胡椒碱立方液晶与PPD立方液晶相比,PPD的吸收显著增加,而代谢产物则减少,由此推断PPD胡椒碱立方液晶具有抑制PPD代谢的作用。上述实验综合可述,笔者成功制备PPD胡椒碱立方液晶,从胡椒碱抑制PPD代谢与促进吸收两个角度可以显著提高PPD的生物利用度。