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扩张型心肌病(扩心病)是一种原因不明、预后不佳的常见心肌病变。以心肌细胞凋亡和心脏组织纤维化为特征的心脏异常重构是扩心病的核心病理改变,也是其造成慢性心力衰竭的主要原因。大量的研究表明,免疫反应在扩心病的形成和发展中发挥了重要作用,调节免疫反应可能是改变扩心病病程的重要途径。各种内外致病原引起心脏组织损伤,受损组织释放损伤相关分子模式(DAMPs)分子,激活模式识别受体(PRRs)如TLRs和非TLRs,启动先天性免疫反应,影响获得性免疫反应,特别是Th1/Th2免疫反应的极化方向,最终决定心脏组织损伤修复的结局。TLRs不仅是机体对抗内外致病原的第一道防线,也是沟通先天性和获得性免疫系统的重要桥梁。体外实验证明,TLR4及其下游信号通路不仅介导阿霉素(DOX)引起的心肌细胞凋亡坏死,而且功能性阻断TLR4可以显著抑制DOX导致的抗原呈递细胞DCs成熟。我们使用DOX诱导扩心病模型,分别探讨了TLR2/4中和性抗体以及具有免疫调节作用的真菌多糖CFX改善心脏功能障碍和组织异常重构的潜在作用与机制。在DOX诱导的扩心病小鼠模型中,我们发现TLR4和TLR2通过不同的调节机制介导DOX引起的心脏异常重构,预防性阻断TLR4(而非TLR2)可以显著抑制DOX急性诱导的小鼠心肌细胞凋亡,并改善左心室异常扩张和心脏功能障碍、提高动物的生存率,提示TLR4在DOX诱导的心肌急性炎症损伤期发挥重要作用；而治疗性阻断TLR2(而非TLR4)则可以明显逆转DOX引起的急性和慢性心衰的发病,其原因与调节心脏组织抑制性的免疫微环境、改善心脏组织纤维化密切相关。以TLR2为分子药靶,使用TLR2中和性抗体调节组织免疫微环境可能是预防甚至逆转心脏组织纤维化、治疗慢性心衰的重要途径。HMGB1组成性表达于真核细胞胞核中,作为一种非组蛋白染色质相关蛋白,对于维持核小体结构和调控转录因子与其同源DNA序列结合具有重要作用,而当组织细胞受到损伤时,HMGB1可以被释放到胞外作为重要的DAMPs分子参与并调节炎症反应。我们发现DOX可以诱导HMGB1在心脏组织中的异常表达与分布,并且这种改变是TLR2/4依赖性的。我们使用甘草酸功能性阻断HMGB1细胞外活性可以显著改善DOX诱导的心功能障碍、心室重构以及纤维化,而这种心脏保护效应与其降低TGF-β和IL-6表达,调节心脏组织免疫微环境有关。CFX作为一种真菌多糖复合物,具有强大的免疫调节功能。本研究发现,CFX能够显著改善DOX诱导的小鼠心脏失能与纤维化,这与其上调心肌IFN-γ/TGF-β表达比率、调节心脏组织免疫微环境以及抗氧化应激作用密切相关。我们的研究结果不仅有助于深入理解心肌损伤和心脏纤维化发病过程中的免疫病理学机制,同时也为开发防治扩心病引起的慢性心衰药物提供了研究线索。