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尼莫地平(nimodipine, NMD )是第二代1,4-二氢吡啶类钙离子通道拮抗剂,能够选择性地扩张脑血管,兼有神经和精神药理活性,对冠脉也有较高选择性扩张作用,是目前脑血管疾病治疗的首选药物,特别对老年痴呆症具有较高的临床价值。但是其半衰期短,口服生物利用度低。本实验将尼莫地平制成水凝胶透皮贴剂,对其体外透皮性能进行研究,并与尼莫地平灌胃给药的药动学参数进行比较,进行合理评价。1.尼莫地平水凝胶透皮贴剂水凝胶透皮贴剂的制备及体外透皮性能研究制备尼莫地平水凝胶贴剂,研究不同因素对尼莫地平经皮渗透的促进作用,并对尼莫地平水凝胶贴剂的体外透皮性能进行评价。以具有良好生物相容性的亲水性高分子材料制备尼莫地平水凝胶贴剂,采用透皮扩散实验仪,以离体小鼠皮肤为屏障进行经皮渗透实验,高效液相色谱法测定接收池中药物的浓度,计算药物累积渗透量。对投药量,透皮吸收促进剂的种类和用量进行筛选。最佳投药量为4 mg·cm-2,各类促渗剂对尼莫地平的经皮渗透有不同程度的促进作用,其中5%油酸促渗作用最为显著。以5%油酸为促渗剂的尼莫地平水凝胶贴剂的经皮渗透符合零级动力学过程,药物的经皮渗透速率为28.10μg·cm-2·h-1 ,12h单位面积累积渗透量为342.58μg·cm-2。2.生物样品中尼莫地平分析方法的建立本文采用液液萃取法处理生物样品,建立了尼莫地平的HPLC的分析方法。色谱分离条件为:色谱柱:Elite依利特ODS C18(150×4.6mm);流动相为水和甲醇35:65;检测波长238nm;柱温:30℃。采用本文建立的生物样品预处理方法和反相高效液相色谱法分离测定生物样品中尼莫地平的含量,生物样品预处理方法回收率高,色谱分离选择性好。本法的准确度、精密度、灵敏度、专属性和定量线性范围均达到了体内药物分析的要求。该方法成功运用于尼莫地平的大鼠药代动力学研究。3.尼莫地平大鼠体内药代动力学研究SD大鼠口服给药(40mg·kg-1),经皮给药尼莫地平贴剂(3、5cm2)后不同时间点取血,用上述建立的HPLC法测定血浆中的尼莫地平的浓度,根据所得的血浆药物浓度-时间曲线,计算药动学参数,分别为T1/2(min):81.16±17.25,192.90±12.85134,213.17±25.71;AUC(S0)(μg·ml-1·min):2764.76±131.29,12658.92±759.94,16434.81±434.73;AUCM(S1):318560.34±9853.16,5634548±585612.1,7828390±655744; MRT(min):115.00±8.38,445.10±23.55,476.32±26.71;VRT(min·min):8320.07±521.25,81250.13±8392.05,104365.77±16825.78。尼莫地平贴剂两个剂量组的药物吸收与贴剂的剂量相关,与口服尼莫地平相比,血药浓度更稳定,生物利用度更高。